Cancer immunotherapy targeting neo-self antigens in splicing factor mutated cells

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04806
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 依田 成玄 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (70335454)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: AML / スプライシング / がん免疫 / スプライシング因子

Outline of Research at the Start

スプライシング因子変異により異常なスプライシング産物（異常なスプライシングバリアント）が産生されるのは明らかとなっているが、これより合成される異常タンパク質（ネオ・セルフ）をターゲットとしたがん免疫治療が可能かどうか検討する。本研究は、MSIがんと同様にネオアンチゲンの増加が予想されるスプライシング因子変異がんに対しても抗PD-1抗体を用いたがん免疫治療が効果があるかどうか明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

スプライシングに焦点をあてたがん研究およびがん治療の開発に取り組んでいる。様々ながんにおいてSF3B1、SRSF2、U2AF1などのスプライシング因子に体細胞遺伝子変異が報告され、がんにおけるスプライシング異常はネオセルフ抗原の原因の一つと予想されることから、がん免疫学的にもその重要性が示唆されている。根治の難しい難治性のがんである骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病において遺伝子変異はスプライシング因子にもっとも高頻度に認められることから、これらのがんに対するスプライシング因子がん変異を直接標的とした新規治療法の開発を行った。新規治療法の効果を検討するために、患者由来がん細胞を生着させたマウスモデル（PDXモデル）を作成した。12のPDXモデルのうち、スプライシング因子であるSRSF2遺伝子の変異を有するPDXモデルを含む10のPDXモデルにおいて治療による抗がん効果が確認された。RNAのスプライシング解析により、治療によって実際にスプライシングの異常が確認され、この異常はSRSF2遺伝子変異PDXモデルにおいてより顕著になることを見出した。
以上の解析に加えて、SRSF2遺伝子変異と高頻度に共存するコヒーシンSTAG2遺伝子変異のモデルマウスの解析から、コヒーシン変異が染色体の3次元構造の変化などのエピジェネティックな異常を引き起こし、さらにRUNX1変異が加わることでその異常が加速し、発がんに至ることを示した。また、がんの主要なリスクとなっている慢性炎症と発がんの関係について潰瘍性大腸炎に着目した研究を行った。潰瘍性大腸炎患者の大腸粘膜でNFKBIZやZC3H12AといったIL-17シグナル経路の遺伝子の変異が高頻度に認められることや、これらの遺伝子に変異を獲得した上皮細胞が発がんしにくいことを証明した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Combined Cohesin-Runx1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes (2020)
  • Author(s): Ochi Y, Ogawa Seishi., et al.
  • Journal Title: Cancer Discov Volume: - Issue: 6 Pages: 836-853
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-19-0982
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genomic Landscape of Young ATLL Patients Identifies Frequent Targetable CD28 Fusions (2020)
  • Author(s): Noriaki Yoshida, Kay Shigemori, Nicholas Donaldson, Christopher Trevisani, Nicolas A Cordero, Kristen E Stevenson, Xia Bu, Fumiko Arakawa, Mai Takeuchi, Koichi Ohshima, Akinori Yoda, Samuel Y Ng , David M Weinstock
  • Journal Title: Blood Volume: 135 Issue: 17 Pages: 1467-1471
  • DOI: 10.1182/blood.2019001815
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis (2019)
  • Author(s): Kakiuchi Nobuyuki et al.
  • Journal Title: Nature Volume: 577 Issue: 7789 Pages: 260-265
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1856-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] CTX-712, a novel CLK inhibitor targeting myeloid neoplasms with SRSF2 mutation (2020)
  • Author(s): Akinori Yoda, Daisuke Morishita, Akio Mizutani, Yotaro Ochi, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko Satoh, June Takeda, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi Ogawa
  • Organizer: 日本癌学会
• [Presentation] CTX-712, a novel CLK inhibitor targeting myeloid neoplasms with SRSF2 mutation (2020)
  • Author(s): Akinori Yoda, Daisuke Morishita, Akio Mizutani, Yotaro Ochi, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko Satoh, June Takeda, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi Ogawa
  • Organizer: 日本血液学会
• [Presentation] CTX-712, a Novel Clk Inhibitor Targeting Myeloid Neoplasms with SRSF2 Mutation (2019)
  • Author(s): Akinori Yoda
  • Organizer: 62th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting
  • Int'l Joint Research