相分離を介したシグナル伝達制御の構造基盤
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science |
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| Project/Area Number |
19H04945
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Complex systems
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
齋尾 智英 北海道大学, 理学研究院, 助教 (80740802)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
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| Keywords | 液-液相分離 / LCタンパク質 / 天然変性タンパク質 / NMR / 相分離シャペロン / シャペロン / 立体構造解析 / 相互作用解析 / 複合体立体構造 / 過渡的相互作用 / 多量体 |
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| Outline of Research at the Start |
これまでの多くのシグナル伝達研究においては，特定のタンパク質間の1:1相互作用における特異性の高いクロストークが注目されてきたが，この数年間で流動的な多量体形成によって支配されるシグナル伝達の重要性が認識されつつある．多量体形成によって，シグナルの増幅や閾値の設定，信号の持続，バックグラウンドノイズの排除などが可能なっていると考えられるが，その詳細なメカニズムは明らかにされていない．本研究では，溶液NMR法を用いた立体構造解析・相互作用解析によって多量体形成制御と，それによるシグナル伝達制御のメカニズム解明を目指す．
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，弱く流動的な多量体型性によるシグナル伝達について分子レベルでの普遍的な理解を得ることを目指し，NMRを主体とした構造生物学研究を行った．これまでのシグナル伝達研究で対象とされてきた多くのタンパク質は，特異性の高い，1:1の強い結合によって機能するが，最近，多量体形成，特に弱く動的な多量体形成によって形成される液-液相分離を介するシグナル伝達が注目されるようになってきた．しかし，液-液相分離の形成や制御のメカニズムについての分子レベルでの理解は乏しく，シグナル伝達メカニズムの理解を妨げてきた．
本研究では，液-液相分離によって駆動される生命システムの分子メカニズムを明らかにするために，溶液NMRを主体とした構造解析・相互作用解析，および生化学実験に取り組んだ．特に，低複雑性 (LC) ドメインを持つ天然変性タンパク質，およびLCタンパク質の多量体形成や液-液相分離を制御する「相分離シャペロン」を対象とした．NMRを用いた相互作用解析等を行った結果，相分離シャペロンによるLCタンパク質の認識メカニズムの一端が明らかになった．さらに，神経変性疾患に関連する因子によって相分離シャペロンの機能が阻害されるメカニズムの一端を明らかにした．また，LCタンパク質の細胞内での翻訳後修飾についても評価たところ，細胞ストレスによってLCタンパク質の翻訳後修飾が変化することが明らかになった．今後，翻訳後修飾が相分離形成や相分離シャペロンによる認識に与える影響，さらにはそれによる機能調節などについての解明が期待される．
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(34 results)
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[Journal Article] A unique leucine-valine adhesive motif supports structure and function of protein disulfide isomerase P5 via dimerization2021
Author(s)
Okumura M, Kanemura S., Matsusaki M., Kinoshita M., Saio T., Ito D., Hirayama C., Kumeta H., Watabe M., Amagai Y., Lee Y. H., Akiyama S. and Inaba K.
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Journal Title
Structure
Volume: 29
Issue: 12
Pages: 1-14
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Toxic PR poly-dipeptides encoded by the C9orf72 repeat expansion target Kapβ2 and dysregulate phase separation of low-complexity domains.2019
Author(s)
Nanaura H, Kawamukai H, Fujiwara A, Uehara T, Nakanishi M, Shiota T, Hibino M, Aiba Y, Wiriyasermkul P, Kikuchi S, Nagata R, Matsubayashi M, Nagamori S, Shoji O, Ishimori K, Matsumura H, Sugie K, Saio T*, Yoshizawa T*, Mori E
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Journal Title
DOI
Related Report
Open Access
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