Elucidating whether and how hematocytes hamper willpower

• Project Area: Creation and Promotion of the Will-Dynamics
• Project/Area Number: 19H05021
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 北岡 志保 神戸大学, 医学研究科, 講師 (00545246)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: ストレス / 好中球 / 赤血球 / 血球細胞 / 鉄代謝 / 意志力 / うつ

Outline of Research at the Start

適度なストレスは交感神経系や視床下部―下垂体―副腎系を活性化し、生命の維持にとって有利に働く。しかし、過度なストレスやストレスの遷延化は、認知機能の低下や情動変容を誘導し、精神疾患のリスク因子となる。最近では、反復ストレスは脳への血球細胞の遊走・浸潤を促進し、骨髄および末梢血中で血球動態を変化させることが知られている。申請者は反復ストレスにより骨髄から動員された血球細胞が脳内に遊走・浸潤した結果、ミクログリアを活性化するとの仮説を立てた。この仮説検証のための研究を通して、反復ストレスによる情動変容への血球細胞の関与を明らかにし、「ストレスレベル」を反映するバイオマーカーの同定を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

適度なストレスは生存に有利な生体反応を誘導するが、過度なストレスやストレスの遷延化（慢性ストレス）は抑うつ、興味や喜びなどの快感覚の消失、思考力の減退など様々な行動変化を誘導する。同時に、ストレスは交感神経系や内分泌系の活性化を介し、末梢臓器にも影響を及ぼす。古くから、ストレスは血液中のリンパ球に対する好中球の比（Neutrophil-Lymphocyte ratio）を増加することが知られているが、脳機能変化との関連については不明である。
そこで、慢性ストレスによる血球の動態変化を精査した結果、慢性ストレスは血中の好中球や血小板を増加し、赤血球を減少した。赤血球の減少の原因を探ったところ、骨髄での成熟赤芽球数が減少していた。赤血球減少により脾臓での異所性の赤芽球産生が誘導され、鉄を細胞内に取り込む前の赤芽球数は増加したものの、成熟赤芽球数は増加しなかった。この結果に合致して、ストレスは血清鉄を減少した。ストレスが血清鉄減少を誘導するメカニズムは解析中である。
ストレス休止から一週間後には赤血球や血小板は正常に戻るが、好中球の増加は維持していた。ストレスに対する感受性がマウスの系統間で異なることに着目し、C57BL/6マウスとBalb/cマウスを比較した。C57BL/6マウスと比較し、慢性ストレスはBalb/cマウスで有意に抑うつ行動を誘導し、同時に末梢血中の好中球数をさらに増加した。この結果はストレス感受性が末梢血中の好中球と相関することを示しており、ストレスのバイオマーカーの開発に繋がる可能性がある。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Hop Bitter Acids Increase Hippocampal Dopaminergic Activity in a Mouse Model of Social Defeat Stress (2020)
  • Author(s): Ano Yasuhisa、Kitaoka Shiho、Ohya Rena、Kondo Keiji、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 24 Pages: 9612-9612
  • DOI: 10.3390/ijms21249612
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repeated social defeat stress induces neutrophil mobilization in mice: maintenance after cessation of stress and strain‐dependent difference in response (2020)
  • Author(s): Ishikawa Yuka、Kitaoka Shiho、Kawano Yuko、Ishii Shinichi、Suzuki Tomohide、Wakahashi Kanako、Kato Taro、Katayama Yoshio、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: British Journal of Pharmacology Volume: 178 Issue: 4 Pages: 827-844
  • DOI: 10.1111/bph.15203
  • NAID: 120006956381
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Iso-α-acids, the bitter components of beer, improve hippocampus-dependent memory through vagus nerve activation (2019)
  • Author(s): Ano Yasuhisa、Hoshi Ayaka、Ayabe Tatsuhiro、Ohya Rena、Uchida Shinichi、Yamada Koji、Kondo Keiji、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: ー Issue: 4 Pages: 4987-4995
  • DOI: 10.1096/fj.201801868rr
  • NAID: 120006619816
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of multiple lipid mediators in stress and depression (2019)
  • Author(s): Furuyashiki Tomoyuki、Akiyama Satoshi、Kitaoka Shiho
  • Journal Title: International Immunology Volume: 未定 Issue: 9 Pages: 579-587
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neural mechanisms underlying adaptive and maladaptive consequences of stress: Roles of dopaminergic and inflammatory responses (2019)
  • Author(s): Furuyashiki Tomoyuki、Kitaoka Shiho
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: 73 Issue: 11 Pages: 669-675
  • DOI: 10.1111/pcn.12901
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Leucine-Histidine dipeptide attenuates microglial activation and emotional disturbances induced by brain inflammation and repeated social defeat stress (2019)
  • Author(s): Ano Yasuhisa、Kita Masahiro、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: Nutrients Volume: 11 Issue: 9 Pages: 2161-2161
  • DOI: 10.3390/nu11092161
  • NAID: 120006733168
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improvement of PTSD-like behavior by the forgetting effect of hippocampal neurogenesis enhancer memantine in a social defeat stress paradigm (2019)
  • Author(s): Ishikawa Rie、Uchida Chiaki、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki、Kida Satoshi
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 12 Issue: 1 Pages: 68-68
  • DOI: 10.1186/s13041-019-0488-6
  • NAID: 120006713566
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Roles of Toll-like receptor 2/4, monoacylglycerol lipase, and cyclooxygenase in social defeat stress-induced prostaglandin E2 synthesis in the brain and their behavioral relevance (2019)
  • Author(s): Nie Xiang、Kitaoka Shiho、Shinohara Masakazu、Kakizuka Akira、Narumiya Shuh、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 17548-17548
  • DOI: 10.1038/s41598-019-54082-5
  • NAID: 120006996939
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tryptophan-Tyrosine Dipeptide, the Core Sequence of β-Lactolin, Improves Memory by Modulating the Dopamine System (2019)
  • Author(s): Ano Yasuhisa、Ayabe Tatsuhiro、Ohya Rena、Kondo Keiji、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: Nutrients Volume: 11 Issue: 2 Pages: 348-348
  • DOI: 10.3390/nu11020348
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Lacto-tetrapeptide Gly-Thr-Trp-Tyr, β-lactolin, improves spatial memory functions via dopamine release and D1 receptor activation in the hippocampus (2019)
  • Author(s): Ayabe Tatsuhiro、Ano Yasuhisa、Ohya Rena、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki
  • Journal Title: Nutrients Volume: 11 Issue: 10 Pages: 2469-2469
  • DOI: 10.3390/nu11102469
  • NAID: 120006779839
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ストレスによる脳機能変化における鉄代謝制御の役割 (2020)
  • Author(s): 北岡志保
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
  • Invited
• [Presentation] 反復ストレスによる情動変容における脳内炎症の役割 (2020)
  • Author(s): 北岡志保、聶翔、成宮周、古屋敷智之
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
  • Invited
• [Presentation] 慢性ストレスによる脂質メディエーターの産生機序と情動変容における役割 (2020)
  • Author(s): 北岡志保、聶翔、成宮周、古屋敷智之
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Iron metabolism disturbance induced by repeated social defeat stress (2020)
  • Author(s): 北岡 志保
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] ミクログリアを中心とした脳内炎症様反応による抑うつ行動の誘導 (2019)
  • Author(s): 北岡 志保
  • Organizer: 第115回日本精神神経学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] マウス反復社会挫折ストレスによる社会忌避行動の誘導におけるHMGB1の役割 (2019)
  • Author(s): 北岡志保、友廣彩夏、請島慎也、劉克約、和氣秀徳、勅使川原匡、西堀正洋、古屋敷智之
  • Organizer: 第１３５回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] The innate immune receptors in prefrontal microglia are crucial for repeated stress-induced behavioral changes (2019)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、井本 有基、瀬木（西田）恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: NEURO 2019
• [Presentation] Roles of innate immune molecules in repeated stress-induced neuronal and behavioral changes (2019)
  • Author(s): Shiho Kitaoka, Shinya Ukeshima, Ayaka Tomohiro, Yumika Motooka, Yugo Fukazawa , Keyue Liu, Hidenori Wake, Kiyoshi Teshigawara, Masahiro Nishibori, Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 9th iDEAs
  • Int'l Joint Research
• [Book] 精神科領域の用語解説 自然免疫分子 (2019)
  • Author(s): 北岡 志保、古屋敷 智之
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 先端医学社