The mechanistic study and pharmaceutical development of obesity suppressive natural product, Malabaricone isolated from Malaysian fruit

• Project Area: Frontier research of chemical communications
• Project/Area Number: 20H04756
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 門出 健次 北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (40210207)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: マラバリコーン / セラミド / スフィンゴエミリン合成酵素 / 阻害剤 / 新型コロナウィルス / スフィンゴミエリン合成酵素 / 肥満

Outline of Research at the Start

現在、我が国の死亡原因はガンに続き、心疾患、脳血管疾患が上位を占める。その要因は主として脂質代謝疾患による脂質蓄積の異常が原因であると考えられている。脂質合成酵素の内、スフィンゴミエリン合成酵素(SMS)は、その阻害により、ガン免疫亢進、アミロイドβのクリアランス等に効果があることが知られている。我々は、フルーツより得られたマラバリコーンが高いSMS阻害能及び肥満抑制効果を有することを見出している。しかし、マラバリコーンによる肥満抑制効果についての詳細な分子機構は明らかとなっていない。本研究では、この分子機構を明らかにすることにより、ガン、肥満抑制に関する機構の情報を得ること目的としている。

Outline of Annual Research Achievements

1) SARによる強力なSMS阻害剤の開発：SARによる阻害剤の強化を行った。マラバリコーンC骨格には長鎖アルキルとフェノール性水酸基が存在するため、鎖長の短縮や水酸基のエステル化やエーテル化、水酸基の除去などを検討した。①異なる鎖長のジオール化合物を原料にすることでマラバリコーンの鎖長を調節した。水酸基の臭素化、ベンジル保護、ホスホニム塩化後、ベンズアルデヒド誘導体Ar1とWittig反応により一段階目の芳香族を導入した。②続いてアルケン、ベンジル基を水添により除去、IBX酸化によりアルデヒドを合成した。これにアルドール縮合によりAr2を導入し、マラバリコーン骨格を形成に成功した。③酸性条件による水酸基の除去、ならびに水添によるアルケンの除去によりマラバリコーン誘導体群を獲得した。④これらはSMS阻害アッセイに供した。
2)PAL を用いたマラバリコーンC の標的分子及びPPI 分子の解明：SAR によって得られた情報を元に、独自のPAL プローブの作成を行った。①SAR の情報を元にマラバリコーンC の活性に影響の箇所に光反応基であるジアジリンを導入したPAL プローブを合成した。②プローブはSMS 阻害活性に供し、その活性が維持されていることを確認した。
3)マラバリコーンC の他の生理活性の確認：マラバリコーンCは、SMS合成に対して強力な阻害活性を有する食品成分である。北大が有する抗コロナウイルス活性評価に供したところ、非常に有望なSARS-CoV-2抑制効果を確認することができた。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Penta-deuterium-labeled 4E, 8Z-sphingadienine for rapid analysis in sphingolipidomics study (2022)
  • Author(s): Yuta Murai, Kohei Yuyama, Daisuke Mikami, Yasuyuki Igarashi, Kenji Monde
  • Journal Title: Chem. Phys. Lipids Volume: 245 Pages: 105202-105202
  • DOI: 10.1016/j.chemphyslip.2022.105202
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of Chiral N,N-Dimethyl-Sphingosine for the interaction between NGF and trkA (2022)
  • Author(s): Yuta Murai, Akihiro Sekiguchi, Taeko Hirakawa, Seigo Usukia, Yasuyuki Igarashi, Kenji Monde
  • Journal Title: Chirality Volume: 24 Issue: 5 Pages: 807-812
  • DOI: 10.1002/chir.23433
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] こんにゃく由来グルコシルセラミド摂取による脳内アミロイドβ蓄積に対する抑制効果の探索的試験－プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験－ (2021)
  • Author(s): 江口 晃一、向井 克之、湯山 耕平 、栗本 成敬、田中 藍子、勝山（鏡） 豊代、西平 順、門出 健次 、五十嵐 靖之
  • Journal Title: 薬理と治療 Volume: 49 Pages: 1225-1239
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Shortwave-Infrared Fluorescent Molecular Imaging Probes Based on π-Conjugation Extended Indocyanine Green (2021)
  • Author(s): Mahadeva M. M. Swamy, Yuta Murai, Kenji Monde, Setsuko Tsuboi, and Takashi Jin
  • Journal Title: Bioconjugate Chem. Volume: 32 Issue: 8 Pages: 1541-1547
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00253
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Daurichromenic Acid from the Chinese Traditional Medicinal Plant Rhododendron dauricum Inhibits Sphingomyelin Synthase and Aβ Aggregation (2020)
  • Author(s): Deepak Hadya Virupaksha、Swamy Mahadeva M. M.、Murai Yuta、Suga Yoshiko、Anetai Masaki、Yo Takuro、Kuragano Masahiro、Uwai Koji、Tokuraku Kiyotaka、Monde Kenji
  • Journal Title: Molecules Volume: 25 Issue: 18 Pages: 4077-4077
  • DOI: 10.3390/molecules25184077
  • NAID: 120006900321
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nrp1 is Activated by Konjac Ceramide Binding-Induced Structural Rigidification of the a1a2 Domain (2020)
  • Author(s): Usuki Seigo、Yasutake Yoshiaki、Tamura Noriko、Tamura Tomohiro、Tanji Kunikazu、Saitoh Takashi、Murai Yuta、Mikami Daisuke、Yuyama Kohei、Monde Kenji、Mukai Katsuyuki、Igarashi Yasuyuki
  • Journal Title: Cells Volume: 9 Issue: 2 Pages: 517-517
  • DOI: 10.3390/cells9020517
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Malabaricone C as a novel SARS-CoV-2 inhibitor from spices (2022)
  • Author(s): Mutmainah, Yuta Murai, Sajeer Koolath, Seigo Usuki, Kohei Yuyama, Shinji Nakaoka, Michihito Sasaki, Yasuko Orba, Akihiko Sato, Yasuyuki Igarashi, Hirofumi Sawa, Kenji Monde
  • Organizer: 日本化学会 第102春季年会
• [Presentation] キラルHPLC による生合成 3 ケトジヒドロスフィンゴシンの立体解析法の開発と代謝産物解析 (2021)
  • Author(s): 本田 拓巳,村井 勇太,生城 浩子, 矢野 貴人, 門出 健次
  • Organizer: 第63回日本脂質生化学会
• [Presentation] スフィンゴ脂質病の治療法を指向した新規光キャプチャー創製の研究 (2021)
  • Author(s): 阿部 美良乃, 村井 勇太, 門出 健次
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第15回年会
• [Presentation] 柔軟なキラル酸化脂質のVCD構造解析 VCD (2021)
  • Author(s): 井田南加, 谷口透, 門出健次
  • Organizer: 第33回万有札幌シンポジウム
• [Presentation] こんにゃくセラミドによるヒト脳内アミロイドβ蓄積抑制効果の検証 (2021)
  • Author(s): 江口 晃一, 向井 克之, 湯山 耕平, 栗本 成敬, 田中 藍子, 勝山（鏡）豊代, 西平 順, 門出 健次, 五十嵐 靖之
  • Organizer: 日本栄養・食糧学会 年会
• [Presentation] 食品由来マラバリコーンCの多様な生理活性とその機構解明 (2021)
  • Author(s): 門出健次
  • Organizer: 「化学コミュニケーションのフロンティア」第8回公開シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Discovering sphingomyelin synthase (SMS) inhibitors from natural plants toward development of lipid chemical biology (2021)
  • Author(s): Kenji Monde
  • Organizer: Asian Symposium on Medicinal Plants and Spices XVII (2021) Contextualizing Natural Product Science for Societal Relevance, Singapore, Malaysia
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 水蒸気を反応媒体に用いた環状ジペプチド類の合成と分光構造解析 (2021)
  • Author(s): 竹内礼夏, 谷口透, 門出健次,
  • Organizer: 2021年度北海道高分子若手研究会
• [Presentation] 食品由来の天然有機化合物によるコロナウイルス感染抑制効果 (2021)
  • Author(s): 村井 勇太，ムトマイナー，クーラス サジール，臼杵 靖剛，湯山 耕平，中岡 慎治，佐々木 道仁，大場 靖子，佐藤 彰彦，五十嵐 靖之，澤 洋文，門出 健次
  • Organizer: 第63回天然有機化合物討論会
• [Presentation] A novel SARS-CoV-2 inhibitor from Myristica fragrans (2021)
  • Author(s): Mutmainah, Yuta Murai, Sajeer Koolath, Seigo Usuki, Kohei Yuyama, Shinji Nakaoka, Michihito Sasaki, Yasuko Orba, Akihiko Sato, Yasuyuki Igarashi, Hirofumi Sawa, Kenji Monde
  • Organizer: 第1 5 回 スフィンゴテラピィ研究会
• [Presentation] Stereochemical outcome of deoxyfluorination of bioactive lipids and their analogues studied using vibrational circular dichroism (2021)
  • Author(s): Tohru Taniguchi, ○Shu Takimoto, Nurul Fajry Maulida, Kenji Monde
  • Organizer: Pacifichem 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Chemical Communications through Natural and Synthetic Bioactive Compounds (#79) Oral administration of natural sphingomyelin synthase inhibitor against high fat diet-induced obesity and its lipid metabolism in mice (2021)
  • Author(s): Kenji Monde
  • Organizer: Pacifichem 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Drug-Discovery Based on Natural Products Chemistry (#361) Structure-inspired design of a sphingolipid mimic sphingosine-1-phosphate receptor agonist from a naturally occurring sphingomyelin synthase inhibitor (2021)
  • Author(s): Kenji Monde
  • Organizer: Pacifichem 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 自然から学ぶ最先端生命化学 - 中西香爾先生が生命化学に遺したもの - 生命分子の立体構造 - エキサイトンキラリティー (2021)
  • Author(s): Kenji Monde
  • Organizer: 日本化学会 第101春季年会 (2021)
  • Invited
• [Presentation] Chirality of Sphingolipids - How to Detect its Small Chirality and How Affects its Biological Activity (2020)
  • Author(s): Kenji Monde
  • Organizer: Molecular Chirality Asia 2020,
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Natural and Synthetic inhibitors of Lipid related Enzyme, Targeting Metabolic Syndrome, Cancer and Alzheimer’s disease (2020)
  • Author(s): Kenji Monde
  • Organizer: Trends in Chemical Science: Challenges and Opportunities (IWTCSCO-2020) Department of Chemistry, St. Philomena's College (Autonomous), Mysuru , India
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] 生化学92巻2号 (2020)
  • Author(s): 門出健次、村井勇太
  • Total Pages: 148
  • Publisher: 日本生化学会
• [Book] 機器分析ハンドブック2 (2020)
  • Author(s): 門出健次、前田耕治、安川智之、床波志保
  • Total Pages: 192
  • Publisher: 化学同人
  • ISBN: 9784759820225
• [Book] 化学便覧 基礎編 改訂6版 (2020)
  • Author(s): 門出健次
  • Total Pages: 1534
  • Publisher: 丸善出版
  • ISBN: 9784621305218
• [Book] Comprehensive Natural Products III (2020)
  • Author(s): Kenji Monde, Hung-Wen(Ben)Liu, Tadhg P. Begley
  • Total Pages: 4238
  • Publisher: Elsevier
• [Remarks] 北海道大学大学院先端生命科学研究院付属施設次世代物質生命科学センター 研究業績
  • URL: https://life.sci.hokudai.ac.jp/fr/academic-achievements
• [Remarks] 北海道大学大学院先端生命科学研究院 化学生物学研究室
  • URL: https://altair.sci.hokudai.ac.jp/infchb/
• [Remarks] 北海道大学大学院先端生命科学研究院付属施設次世代物質生命科学センター Annual Report
  • URL: https://life.sci.hokudai.ac.jp/fr/annual-report
• [Remarks] 北海道大学大学院先端生命科学研究院 化学生物学研究室
  • URL: http://altair.sci.hokudai.ac.jp/infchb/sub/publication.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗ウイルス剤 (2021)
  • Inventor(s): 門出健次,村井勇太,五十嵐靖之,臼杵靖剛.澤洋文,大場靖子,他
  • Industrial Property Rights Holder: 門出健次,村井勇太,五十嵐靖之,臼杵靖剛.澤洋文,大場靖子,他
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2021-102280
  • Filing Date: 2021
  • Acquisition Date: 2021
• [Patent(Industrial Property Rights)] 化合物、その製造方法、複合体および短波赤外蛍光剤 (2021)
  • Inventor(s): 神隆,マハデバスワミィ M.M., 門出健次,村井勇太
  • Industrial Property Rights Holder: 神隆,マハデバスワミィ M.M., 門出健次,村井勇太
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2021-041717
  • Filing Date: 2021
  • Acquisition Date: 2021