M期紡錘体チェックポイント分子BUBR1による紡錘体軸形成機構

• Project Area: Cell Proliferation Control
• Project/Area Number: 22019026
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮本 達雄 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (40452627)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥5,700,000 (Direct Cost: ¥5,700,000); Fiscal Year 2011: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2010: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000)
• Keywords: BUBR1 / 紡錘体軸 / 遺伝病 / 中心体 / 染色体

Research Abstract

紡錘体チェックポイントは、細胞分裂時に姉妹染色分体が正確に娘細胞に分配するために、分裂期中期染色体が両極性連結するまで染色体分配が生じないように監視する。紡錘体チェックポイントの構成因子BUBR1が先天的に欠損すると、高発がん性を特徴とするPCS症候群を発症する。本疾患患児は、悪性腫瘍のほかに、脳の形成不全や多発性腎嚢胞を合併する。このような多様な症状を示す理由はこれまで明らかではなかった。PCS症候群の症状が繊毛病の症状と似ていることから、BUBR1と繊毛の関係を解析した。その結果、通常は細胞表面に一本ずつ生えている一次繊毛が患者皮膚線維芽細胞では著しく低下することを見出した。
繊毛は細胞外環境のセンサーとして細胞内シグナル伝達経路で中心的な役割を担っており、腎臓や脳などの臓器の形成で重要な働きをしている。BUBR1は分裂期に後期促進複合体APC/C^<CDC20>の働きを調節して紡錘体チェックポイントを制御するが、本研究により、GO期でさらに後期促進複合体APC/C^<CDH1>の活性を維持して繊毛形成に必須の機能を持つことが判明した。
ヒトのモデル動物であるメダカでBUBR1を人工的に欠損させたところ、内臓逆位が高頻度に観察された。脊椎動物では、発生初期に繊毛を持つ組織が一時的に現れて、繊毛の回転によって水流が起こり、体の左右性が作り出される。BUBR1を欠損したメダカでは繊毛が生えないために水流が形成されず、そのために内臓逆位を引き起こすことがわかった。
以上、本研究によりBUBR1は細胞増殖と分化を連係する分子であることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] NBS1 recruits RAD18 via aRAD6-like domain and regulates Polη-dependent translesion DNA synthesis (2011)
  • Author(s): Yanagihara H, Kobayashi J, Tateishi S, Kato A, Matsuura S, Tauchi H, Yamada K, Takezawa J, Sugasawa K, Masutani C, Hanaoka F, Weemaes CM, Mori T, Zou L, Komatsu K.
  • Journal Title: Mol Cell Volume: 43 Issue: 5 Pages: 788-797
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2011.07.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo imaging of tight junctions using claudin-EGFP transgenic medaka (2011)
  • Author(s): Miyamoto T, et al
  • Journal Title: Methods Mol Biol Volume: 762 Pages: 171-178
  • DOI: 10.1007/978-1-61779-185-7_12
  • ISBN: 9781617791840, 9781617791857
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes impaired ciliogenesis in vertebrates (2011)
  • Author(s): Miyamoto, T., et al.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 20 Pages: 2058-2070
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two unrelated patients with MRE11A mutations and Nijmegen breakage syndrome-like severe microcephaly (2011)
  • Author(s): Matsumoto, Y., et al.
  • Journal Title: DNA Repair (Amst) Volume: 10 Pages: 314-321
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] WRN participates in translesion synthesis pathway through interaction with NBS1 (2010)
  • Author(s): Kobayashi, J., et al.
  • Journal Title: Mech Ageing Dev Volume: 131 Pages: 436-444
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • Author(s): Maruyama, H., et al.
  • Journal Title: Nature Volume: 465 Pages: 223-226
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes a ciliopathy with chromosomal instability (2012)
  • Author(s): Miyamoto, T., Kikuchi, A., Furutani-Seiki, M., Matsuura, S.
  • Organizer: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • Place of Presentation: 広島
• [Presentation] Role of Histone modification in radiation-induced cellular response following low dose-rate irradiation (2012)
  • Author(s): Kobayashi, J., Fujimoto, H., Matsuura, S.
  • Organizer: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • Place of Presentation: 広島
• [Presentation] Functional link between Nbs1 and Ku70 protein in cellular response to DNA damage induced by ionizing radiation (2012)
  • Author(s): Tauchi, H., Ohara, M., Abe, H., Matsuura, S., Komatsu, K.
  • Organizer: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • Place of Presentation: 広島
• [Presentation] Targeted genome editing using transcription activator-like effector nucleases (TALENs) (2012)
  • Author(s): Sakuma, T., Hosoi, S., Ochiai, H., Miyamoto, T., Matsuura, S., Sakamoto, N., Yamamoto, T.
  • Organizer: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • Place of Presentation: 広島
• [Presentation] ヒト遺伝性疾患の病因変異と考えられる遺伝子間領域に存在する一塩基多型(SNP)のZFNを利用した機能解析 (2012)
  • Author(s): 落合博、宮本達雄、細羽康介、山本卓、松浦伸也
  • Organizer: 第1回ゲノム編集研究会
  • Place of Presentation: 広島
• [Presentation] TALENの効率的作製法および評価法の確立と改良型ヌクレアーゼの開発 (2012)
  • Author(s): 佐久間哲史、細井紗弥佳、落合博、宮本達雄、松浦伸也、坂本尚昭、野地澄晴、山本卓
  • Organizer: 第1回ゲノム編集研究会
  • Place of Presentation: 広島
• [Presentation] DNA修復障害・染色体不安定に起因するヒト遺伝病 (2011)
  • Author(s): 松浦伸也
  • Organizer: 第146回染色体研究会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-11
• [Presentation] 分裂期チェックポイント分子BUBR1欠損による高発がん性と繊毛病 (2011)
  • Author(s): 宮本達雄、松浦伸也
  • Organizer: 第52回原子爆弾後障害研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2011-06-05
• [Presentation] TALEヌクレアーゼ作製法の確立 (2011)
  • Author(s): 落合博、佐久間哲史、宮本達雄、野地澄晴、松浦伸也、山本卓
  • Organizer: 自然科学研究機構・基礎生物学研究所共同利用共同研究・研究会
  • Place of Presentation: 岡崎
• [Presentation] 紡錘体チェックポイント分子BUBR1はG0期において繊毛形成を制御する (2011)
  • Author(s): 宮本達雄、菊池章、古谷-清木誠、松浦伸也
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 繊毛病としての染色分体早期解離(PCS)症候群 (2011)
  • Author(s): 宮本達雄、古谷-清木誠、松浦伸也
  • Organizer: 第56回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] 分裂期チェックポイント分子BUBR1は脊椎動物における繊毛形成を制御する (2011)
  • Author(s): 宮本達雄、PORAZINSKI Sean、WANG Huijia、清水厚志、梶井正、菊池章、古谷-清木誠、松浦伸也
  • Organizer: 第54回日本放射線影響学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Zinc-finger nuclease-mediated targeted transgene integration enables quantitative imaging of endogenous gene expression in living sea urchin embryo (2011)
  • Author(s): chiai, H., Jujita, K., Nishikawa, M., Suzuki, K., Matsuura, S., Miyamoto, T., Sakuma, T., Sakamoto, N., Shibata, T., Yamamoto, T
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, plays a role of ciliogenesis in G0 phase (2011)
  • Author(s): Miyamoto, T., Porazinski, S., Huijia, W., Shimizu, A., Kajii, T., Kikuchi, A., Furutani-Seiki M., Matsuura, S.
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Exploring molecular mechanisms of early embryogenesis in the cricket Gryllus bimaculatus (2011)
  • Author(s): Mito, T., Nakamura, T., Watanabe, T., Ochiai, H., Sakuma, T., Bando, T., Ohuchi, H., Yamamoto, T., Noji, S
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Making knockout crickets with zinc-finger nucleases (2011)
  • Author(s): Watanabe, T., Ochiai, H., Sakuma, T., Nakamura, T., Bando, T., Mito, T, Ohuchi, H., Yamamoto, T., Noji, S.
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Targeted gene disruption in medaka using zinc-finger nucleases-Knock out of GFP gene (2011)
  • Author(s): Ansai, S., Gou, Y., Kitano, T., Ochiai, H., Kamei, Y., Yamamoto, T., Kinoshita, M.
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸