新規マクロファージ亜群の同定とその生体内自己免疫反応制御における意義

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 上出 利光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00160185)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森本 純子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (20451396) ; 黒滝 大翼 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 助教 (10568455)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000); Fiscal Year 2011: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2010: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: マクロファージ / CSF-1 / TGF-β / Treg / インテグリン

Research Abstract

脾臓には生体のホメオスターシスを維持する為に様々な機能を有するマクロファージ(MΦ)サブセットが存在する。赤脾髄MΦ、老化した赤血球や血中の抗原を貪食する。老化赤血球は一種の自己抗原であるため、赤血球を取り込んだマクロファージが免疫反応を惹起するのは生体にとって危険である。赤脾髄には、F4/80hiMac-1lowMΦが存在するが、脾臓での主たるMΦであるF4/80hiMac-1low MΦと異なり、α9インテグリンを高発現し、炎症性ケモカイン受容体CCR2の発現は無い。F4/80hiMac-1low MΦはLPSや非メチル化CpGDNAモチーフを含むDNA配列(CpGDNA)/TLR9リガンドの刺激により炎症性サイトカインであるIL-6やIL-12p40を産生増強する。一方、F4/80hiMac-1lowMΦは、同様の刺激でIL-10の産生増強をしめした。更に恒常的に抑制性サイトカインであるTGF-βを大量に産生する。F4/80hiMac-1low MΦは抗原存在下で、樹状細胞(DC)と同等の強いヘルパーT細胞増殖を誘導するが、F4/80hiMac-1lowMΦはT細胞の増殖誘導やエフェクターサイトカインであるIFN-γの産生誘導を惹起する能力が欠如していた。T細胞の増殖は抗TGF-β抗体添加により有意に回復する事から、T細胞増殖の抑制は、恒常的に産生されるTGF-βによると判明した。2D2T細胞を抗原存在下で、F4/80hiMac-1lowMΦと培養するとFoxp3陽性regulatory T cellが誘導され、ヘルパーT細胞の増殖を抑制する事が判明した。赤脾髄MΦには、colony-stimulating factor-1(CSF-1)に依存性および非依存性の細胞が存在するが、F4/80hiMac-1lowMΦの分化、産生はCSF-1依存的であった。

Research Products

• [Journal Article] Alpha9beta1 integrin-mediated signaling serves as an intrinsic regulator of pathogenic Th17 cell generation (2011)
  • Author(s): Kanayama M
  • Journal Title: J.Immunol Volume: 187 Pages: 5851-5864
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteopontin modulates the generation of memory CD8+T cells during influenza virus infection (2011)
  • Author(s): Morimoto J
  • Journal Title: J.Immunol Volume: 187 Pages: 5671-5683
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crucial role of the cryptic epitope SLAYGLR within osteopontinin renal crystal formation of mice (2011)
  • Author(s): Hamamoto S, Yasui T, Okada A, Hirose M, Matsui Y, Kon S, Sakai F, Kojima Y, Hayashi Y, Tozawa K, Uede T, Ko- hri K
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 26 Issue: 12 Pages: 2967-77
  • DOI: 10.1002/jbmr.495
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CSF-1-dependent red pulp macrophages regulate CD4 T cell responses (2011)
  • Author(s): Kurotaki D
  • Journal Title: J.Immunol Volume: 186 Pages: 2229-2237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NMR characterization of intramolecular interaction of osteopontin, an intrinsically disordered protein with cryptic integrin-binding motifs. (2010)
  • Author(s): Y.Yamaguchi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications. Volume: 393 Pages: 487-491
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of Osteopontin Reduces Liver Metastasis of Human Pancreatic Cancer Xenografts Injected into the Spleen in a Mouse Model. (2010)
  • Author(s): K.Ohno
  • Journal Title: Surgery Today. Volume: 40 Pages: 347-356
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blockade of interaction of alpha9 integrin with its ligands hinders the formation of granulation in cutaneous wound healing. (2010)
  • Author(s): Nakayama Y
  • Journal Title: Lab Invest. Volume: 90(6) Pages: 881-894
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical function of death-associated protein 3 in T cell receptor-mediated apoptosis induction. (2010)
  • Author(s): Tosa N
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 395(3) Pages: 356-360
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 細胞感染時の生体防御反応におけるリンパ節CD169陽性髄質マクロファージの役割解明 (2011)
  • Author(s): 黒滝大翼
  • Organizer: 第22回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 那覇市ぶんかテンブス館(沖縄県)
  • Year and Date: 2011-07-01
• [Presentation] Matricellular proteins and their integrin receptors-new drug targets for inflammatory disorders and cancers (2010)
  • Author(s): 上出利光
  • Organizer: Novo Nordisk Symposium
  • Place of Presentation: Nova Nordisk(北京市・中国)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-11-04
• [Presentation] Osteopontin, a key intrinsic regulator of various intractable inflammatory disorders. (2010)
  • Author(s): 上出利光
  • Organizer: 浙江大学講演会
  • Place of Presentation: 浙江大学(杭州市・中国)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-06-14
• [Presentation] Role of Syndecan-4 in neointimal hyperplasia and atherosclerosis. (2010)
  • Author(s): Masahiro Ikesue
  • Organizer: AHA's Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Annual Conference
  • Place of Presentation: Hilton Union Square(サンフランシスコ・USA)
• [Presentation] Interleukin-17 Deficiency Accelerates Atherosclerotic Plaque Formation in Apolipoprotein E-Deficient Mice. (2010)
  • Author(s): Keiko Danzaki
  • Organizer: AHA's Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Annual Conference
  • Place of Presentation: Hilton Union Square(サンフランシスコ・USA)
• [Presentation] 組織微小環境の内的調節因子、オステオポンチンの病態病理学 (2010)
  • Author(s): 上出利光
  • Organizer: 第99回日本病理学会総会宿題報告
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)(招待講演)
• [Presentation] 心筋梗塞におけるSyndecan4の機能解析 (2010)
  • Author(s): 松井裕
  • Organizer: 第99回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
• [Presentation] 実験的自己免疫性脳脊髄炎におけるα9インテグリンの機能解析 (2010)
  • Author(s): 伊藤甲雄
  • Organizer: 第99回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
• [Presentation] α9インテグリンは滑膜細胞の炎症促進的な機能を制御する (2010)
  • Author(s): 金山剛士
  • Organizer: 第99回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
• [Presentation] brogation of integrin α9β1-mediated signaling skews the generation of functional Th17 cells in regional lymph nodes of arthritic mice. (2010)
  • Author(s): Masashi Kanayama
  • Organizer: 97^<th> Annual Meeting the American Association of Immunologists
  • Place of Presentation: Baltimore Convention Center(ボルチモア・USA)
• [Presentation] リンパ管内皮細胞上のα9インテグリンはリンパ管リンパ節からの細胞の移出を調整する (2010)
  • Author(s): Koyu Ito
  • Organizer: ゴードンリサーチカンファランス
  • Place of Presentation: IL Ciocco Hotel and Resort(ルッカ・イタリア)
• [Presentation] 動脈硬化の進展におけるInterleukin-17Aの役割の検討 (2010)
  • Author(s): 檀崎敬子
  • Organizer: 第21回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 仙台市戦災復興記念館(仙台市)
• [Presentation] The aberrant interaction of matricellular proteins and integrins in pathological foci leads to inflammatory tissue damage. (2010)
  • Author(s): 上出利光
  • Organizer: FASEB summer research conferences
  • Place of Presentation: The Steamboat Grand Resort(スティームボート・USA)(招待講演)
• [Presentation] Alpha9 integrin is involved in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis by regulating cell migration from lymph node. (2010)
  • Author(s): Koyu Ito
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場(神戸市)
• [Presentation] α9β1 integrin regulates the generation and egress of pathoge-nic Th17 cells in autoimmune arthritis. (2010)
  • Author(s): Masashi Kanayama
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場(神戸市)
• [Presentation] Role of Syndecan-4 in Neointimal Hyperplasia and Atherosclerosis. (2010)
  • Author(s): Masahiro Ikesue
  • Organizer: American Heart Association soientific sessions
  • Place of Presentation: McCormick Place Convention Center(シカゴ・USA)
• [Presentation] The role of osteopontin in the generation of virus-specific memory CD8T cells. (2010)
  • Author(s): Junko Morimoto
  • Organizer: Cell Symposia
  • Place of Presentation: Washington Marriott Hotel(ワシントン・USA)
• [Book] 医科免疫学2010(改訂第6版) (2010)
  • Author(s): 上出利光
  • Total Pages: 494
  • Publisher: 南江堂