好塩基球におけるシステインプロテアーゼの認識機構

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 22117510
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 肥田 重明 信州大学, 医学系研究科, 准教授 (10345762)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2011: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2010: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 好塩基球 / サイトカイン / アレルギー / プロテアーゼ / シグナル伝達

Research Abstract

抗原に対して適切な免疫応答を惹起するには自然免疫系細胞に発現する病原体センサーに依存したサイトカイン産生が重要である。本研究課題において、FcRγ欠損マウス由来の好塩基球では、プロテアーゼアレルゲンの一つであるパパインによってIL-4がまったく誘導されないことを見出した。これまでにレトロウイルスベクターを用いたFcRγの再構築でIL-4産生能が回復することを確認し、本年度はFcRγの細胞膜領域や細胞質内領域変異体の再構築により、IL-3受容体シグナル経路とは直接関与しておらず、抗体受容体などと同じFcRγ-ITAM-Sykシグナル伝達経路がパパインによるサイトカイン産生に必須であることを明らかにした。さらにshRNAを用いた受容体の発現抑制実験から、センサーとして機能しているFcRγ結合受容体は、一つではなく少なくとも数種類存在することが明らかになってきた。IgEによる架橋や抗CD200R3抗体によるIL-4産生に関しては、システインプロテアーゼ阻害剤によって全く影響がなく、パパイン刺激依存的なIL-4産生のみが完全に抑制されたことから、パパインのプロテーゼ活性は必須であり、これまでの観察から受容体自身が切断される場合と受容体以外の切断されたペプチドが受容体に結合する場合の両方のシグナル伝達機序があると考えられた。またその一方で、FcRγ欠損好塩基球でも、パパイン刺激によってIL-6などの他の炎症性サイトカインやケモカインが産生され、システインプロテアーゼ阻害剤によって抑制できなかったことから、プロテアーゼ活性以外を認識する受容体・シグナル伝達経路が存在していると考えられた。今後、生体内外の種々のプロテアーゼに対するセンサー分子とその認識機構についても明らかにしていく。

Research Products

• [Journal Article] IL-15-high-responder developing NK cells bearing Ly49 receptors in IL-15-/- mice (2011)
  • Author(s): o sh izawa K, Nakajima S, Notake S, Miyagawa S, Hida S, Taki, S
  • Journal Title: J. Immunol Volume: 187 Issue: 10 Pages: 5162-5169
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101561
  • NAID: 120007108237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical role of Th17 cells in inflammation and neovascularization after ischaemia (2011)
  • Author(s): Hata T, Takahashi M, Hida S, Kawaguchi M, Kashima Y, Usui F, Morimoto H, Nishiyama A, Izawa A, Koyama J, Iwakura Y, Taki S, Ikeda U.
  • Journal Title: Cardiovasc Res. Volume: 90 Pages: 362-372
  • Peer Reviewed
• [Presentation] IL-3-induced IL-13 production by Basophils but not mast cells was sensitive to PIR-B mediated inhibitory signals (2011)
  • Author(s): ODA A, SAKAMOTO Y, SANJO H, NOTAKE T, TAKAI T, HIDA S, TAKI S
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術総会
  • Place of Presentation: 千葉幕張メッセ
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] IL-15-independent generation of memory-like "innate" CD8^+ cells in IRF-2 deficient mice (2011)
  • Author(s): NOTAKE T, ODA A, SANJO H, HIDA S, TAKI S
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術総会
  • Place of Presentation: 千葉幕張メッセ
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] The role of apoptosis-associated speck like protein containing a CARD (ASC) in antitumor effect of macrophage (2011)
  • Author(s): OKADA N, KITAZAWA M, FUJII C, HIDA S, TANIGUCHI S
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-05
• [Presentation] A novel tumor-suppressor functions of ASC in fibrosarcoma (2011)
  • Author(s): KITAZAWA M, HIDA S, OKADA N, MATSUMURA T, FUJII C, TAKEOKA M, MIYAGAWA S, TANIGUCHI S
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-03
• [Presentation] Basophils sense various external signals with their FcRγ-associated cell surface molecule(s) to produce IL-4 in eliciting Th2 responses (2010)
  • Author(s): Shigeaki Hida, Akihisa Oda, Ippei Koshi, Shinsuke Taki
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 日本神戸市ポートピアホテル、国際展示場
  • Year and Date: 2010-08-23
• [Book] 実験医学(増刊「サイトカインによる免疫制御と疾患」) (2010)
  • Author(s): 肥田重明、瀧伸介
  • Publisher: 羊土社