モデルマウスによる自閉症の神経回路形成メカニズムの解明と治療応用

Publicly Offered Research

Project Area	Census-based biomechanism of circuit construction and transition for adaptive brain functions
Project/Area Number	22H05493
Research Category	Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Transformative Research Areas, Section (III)
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	川村敦生金沢大学, 医学系, 助教 (40898087)
Project Period (FY)	2022-06-16 – 2024-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥15,080,000 (Direct Cost: ¥11,600,000、Indirect Cost: ¥3,480,000) Fiscal Year 2023: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000) Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Keywords	自閉スペクトラム症 / モデルマウス / クロマチンリモデリング / 神経回路 / シングルセル解析 / シングルセルRNA-seq / 最初期遺伝子
Outline of Research at the Start	神経発生は時空間的に精密に制御されているが、その破綻は不完全な神経回路形成を引き起こし、自閉症などの精神疾患の発症に寄与することが示唆されている。われわれは自閉症モデルマウスを作製し、このマウスにおいて神経発生や神経回路に異常が生じていることを明らかにした。そこで本研究では、自閉症モデルマウスを用いて脳発達過程におけるどのような異常が後の神経回路構築に影響を与えているかを明らかにすると共に、その神経回路の変化と自閉症様行動との関連性を検証することによって、自閉症の病態解明と治療応用を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	神経発生は時空間的に精密に制御されているが、その破綻は不完全な神経回路形成を引き起こし、自閉症などの精神疾患の発症に寄与することが示唆されている。近年、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な自閉症原因候補遺伝子として同定され、世界中で大きな反響を呼んでいる。われわれはヒト自閉症患者のCHD8変異を再現したモデルマウスを作製し、このマウスが自閉症様の行動異常を再現することを確認した。さらに、このマウスにおいて神経発生や神経回路に異常が生じていることを実証している。そこで本研究では、この自閉症モデルマウスを用いて脳発達過程におけるどのような異常が後の神経回路構築に影響を与えているかを明らかにすると共に、その神経回路の変化と自閉症様行動との関連性を検証することによって、自閉症の病態解明と治療応用を目指す。まずは自閉症発生時期を明らかにするために、胎生早期から成体期にかけて、時期特異的にCHD8をヘテロ欠損させたマウスで行動解析を行い、自閉症様行動の出現する時期の検討を行った。その結果、自閉症の発症に重要な神経発生の時期を特定することに成功した。次に、レポーターマウスを用いて行動異常の原因となる発生時期に分化した細胞のラベルを行った。ラベルされた細胞の脳内での局在や細胞種（興奮性/抑制性ニューロン、グリア細胞など）についての解析を行った。さらに、ラベルされた細胞を単離してscRNA-seq解析を行い、遺伝子発現比較や擬時系列解析によって分化異常が生じている細胞種を特定した。そこで現在、この細胞種に着目して各発生段階における分化や機能の変化について検討を行っている。
Research Progress Status	令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和5年度が最終年度であるため、記入しない。