Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
グルタチオンペルオキシダーゼ4(GPx4)は、硫黄分子グルタチオン(GSH)を還元物質としてリン脂質ヒドロペルオキシドを還元する酵素である。酵素反応としては超硫黄分子グルタチオンパースルフィド(GSSH)を用いてGSSSGを合成することが可能である。また、細胞内のGSHの酸化還元状態を変え、超硫黄分子の酸化還元状態を変えることができる超硫黄分子代謝制御因子としての機能する可能性をもつ。本研究ではこの仮説を明らかにし、疾患との関与を見出すことを目的に、我々が開発したタモキシフェン誘導型でGPx4を欠損できる細胞、オルガネラ選択的GPx4欠損マウスを用いて、特に男性不妊症との関連を明らかにしたい。
超硫黄分子システインパースルフィドやグルタチオンパースルフィドが、フェロトーシスやリポキシトーシスで見られる脂質酸化依存的な細胞死に対して抑制効果を示すか、明らかにするため、RSL3によるフェロトーシスやタモキシフェン誘導型GPx4MEF細胞を用いたリポキシトーシスに対する超硫黄分子の作用について、超硫黄分子誘導剤であるNAC-S2を用いて解析した。その結果、フェロトーシスに対しては強い抑制効果を示したものの、リポキシトーシスに対しては部分的な抑制効果しか示さなかった。フェロトーシス誘導時の脂質酸化を脂質ラジカルプローブであるNBD-PENにより検証したところ、RSL3によって亢進した酸化脂質の蓄積がNAC-S2によって抑制されたことが明らかとなった。これより、脂質酸化を抑制することでフェロトーシスを抑制することを確かめた。さらにリポキシトーシスに対する効果を解析するため、当研究室で複数種類見出しているリポキシトーシス誘導剤を用い、同様にNAC-S2によって超硫黄分子の作用を確かめたところ、リポキシトーシス誘導剤の種類によって、抑制効果を示すものと抑制効果を示さないものに分かれることが明らかとなった。見出されているリポキシトーシス誘導剤では全て脂質酸化を介してリポキシトーシスを生じさせるため、超硫黄分子が抗酸化分子として働くのであれば全て抑制効果を示すはずである。つまりこれらの結果から、超硫黄分子が単なる抗酸化作用ではない効果を介してリポキシトーシスを部分的に制御する可能性を示している。本研究により、超硫黄分子が脂質酸化依存的細胞死に対し、抑制効果を示す可能性を示した。さらにそれらは抗酸化作用のみならず、その他のメカニズムを介する可能性を見出した。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2024 2023
All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 1 results, Open Access: 1 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)
Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition
Volume: 74 Issue: 2 Pages: 97-107
10.3164/jcbn.23-101
