Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
Se運搬タンパク質であるセレノプロテインP(SeP)は筋肉におけるインスリン抵抗性を誘導することで糖尿病を悪化させる因子であるが、インスリン誘導性が起こる詳しいメカニズムは明らかになっていない。SePは細胞内のGSHを増加させることが知られているが、SeP誘導性のインスリン抵抗性にはGSHは関与しないことが明らかになっており、GSHの前駆体であるCysの増加がインスリン抵抗性の誘導に関与している可能性がある。そこで、本研究課題では、細胞内で増加したCysが、インスリンシグナル分子の超硫黄化を還元することでインスリン抵抗性を引き起こすと仮説を立て、その証明を行う。
Se運搬タンパク質Selenoprotein Pは、筋肉におけるインスリン抵抗性を誘発することで、糖尿病を増悪させる。SePによるインスリン抵抗性誘導メカニズムに、Se運搬能やSePのもつ抗酸化能は関連しないことが明らかになっており、メカニズムは明らかになっていない。SePによるインスリン抵抗性メカニズムの探索の結果、SePはシスチントランスポーターであるxCTを増加させ細胞内Cysを増加させること、増加したCysは細胞内の超硫黄化を減少させることが明らかになった。特に、インスリンシグナルの負の制御因子で、超硫黄化によって不活化するPTP1Bの超硫黄化量は細胞内にCysを供給するNACによって減少したことから、SePによる細胞内Cysの増加がPTP1Bを活性化することでインスリンシグナルを抑制し、インスリン抵抗性を引き起こしていることが考えられる。次に、SePによるxCT増加メカニズムの解析を行った。通常、xCTは転写因子NRF2やATF4によって転写調整されている。しかし、SePを添加した筋分化C2C12細胞ではNRF2によって転写制御を受けるGCSCやATF4によって発現が亢進するCHOPの発現量の増加が認められず、一般的な転写因子は関連していないことが明らかになった。そこで、SePの取り込み受容体であるLRP-1との関連を検討した。その結果LRP-1をsiRNAを用いてKDした筋分化C2C12細胞では、SePによるｘCTの増加が起こらなかったことから、SeP-LRP-1シグナルがxCTの発現亢進に関与していることが明らかになった。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Nature Communications
Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1-21
10.1038/s41467-023-43976-8
Journal of Biological Chemistry
Volume: 299 Issue: 8 Pages: 105009-105009
10.1016/j.jbc.2023.105009
Free Radical Biology and Medicine
Volume: 183 Pages: 89-103
10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.009
Free Radical Research
Volume: 56 Issue: 9-10 Pages: 677-690
10.1080/10715762.2023.2165918
生化学
Volume: 94 Pages: 386-390
