軸索変性の分子メカニズムの解明

Publicly Offered Research

Project Area	Generation of synapse-neurocircuit pathology
Project/Area Number	23110532
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	山下俊英大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10301269)
Project Period (FY)	2011-04-01 – 2013-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help	¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000) Fiscal Year 2012: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Keywords	中枢神経 / 再生 / 軸索変性
Outline of Annual Research Achievements	神経軸索の変性現象は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患において認められ、軸索変性を適切に制御することにより、神経変性疾患による神経症状の進行を止めることができることが示唆されているが、そのメカニズムについてはほとんどわかっていない。本研究では、我々が明らかにしてきた軸索変性誘導シグナルとゲノム高次構造の変容による自己破壊プログラムというふたつの観点からアプローチを試み、軸索変性現象を形作る分子メカニズムの全体像を捉え、効果的な作用点を探る戦略を進めることを目的とした。均一なglutamatergic neuronsをES細胞から分化させるin vitroのアッセイ系を用いて、外因および内因による軸索変性の分子メカニズムの解析を行った。これまでに、HDAC inhibitorがglutamatergic neuronsの細胞死を誘導することを見いだした。また軸索変性時におけるゲノムの転写構造の解析を行う目的で、cohesinのコンディショナルノックアウトマウスを作成し、解析を行ったところ、大脳皮質において樹状突起の複雑化が認められた。さらに大脳におけるシナプス形成に関わる蛋白質量の低下が認められた。行動解析を行った結果、不安様行動の亢進がみられた。これらの結果より、cohesinの欠損がシナプス形成異常をもたらし、精神神経疾患の病態形成に関与することが示唆された。
Research Progress Status	24年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	24年度が最終年度であるため、記入しない。