Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
グルココルチコイド(GC)はホルモンであると同時に、抗炎症薬として用いられるが副作用の問題は未解決である。一般にGCは核内受容体グルココルチコイドレセプター(GR)を介し、各標的組織における多様な生理作用を発揮するが、その組織特異性の機序は不明なままである。本研究では生化学的手法によるGRタンパク質精製とLC-MS解析系を用い、栄養情報を担うエピゲノム制御因子複合体の翻訳後修飾に着目し、探索を試みた。その結果、栄養情報を反映するGRの翻訳後修飾のひとつとしてO-結合型N-アセチルグルコサミン(O-GlcNAc)修飾の同定に成功した。また、この糖付加を担うO-GlcNAc転移酵素(OGT)はGR転写活性を負に制御した。さらに、高グルコース条件下ではGR転写活性が低下することを見出し、過剰発現及びノックダウン実験から、この機能低下の一部をOGTが担うことが示唆された。これとは逆に炎症系転写因子AP-1は高グルコースで転写活性が増強された。in vitroアッセイの結果、GRのO-GlcNAc修飾はGCに依存しないO-GlcNAc修飾と、GC依存性でかつアセチル化修飾酵素p300/CBPを必要とする新規O-GlcNAc修飾との2ステップに制御されており、後者はGR転写活性のグルコース感受性を担う可能性が示唆された。また、この修飾を特異的に認識する抗体を作出し、この新規修飾が細胞内に存在することを確認することで、エピゲノム制御因子によるアセチル化修飾とO-GlcNAc修飾間の新たなクロストークの重要性が示された。本研究で見出したエピゲノム制御因子p300/CBP-OGT間のクロストークはGRがグルコース感受能を発揮する上での重要な役割を担っており、GRの翻訳後修飾がGCの組織特異的作用とグルココルチコイド感受性を調節する分子メカニズムの一つであると考えられる。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2013 2012 2011
All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (5 results)
Molecular Cell
Volume: 45 Issue: 4 Pages: 494
10.1016/j.molcel.2011.12.029
