ＲＵＮＸファミリーの異常による細胞分化制御破綻と新たなＭＤＳ発症機構の解明

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 23118518
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 原田 浩徳 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (10314775)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2011: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: RUNX転写因子 / 遺伝子変異 / 骨髄異形成症候群 / エピジェネティクス / RUNX3 / RUNX1 / アイソタイプ

Outline of Annual Research Achievements

RUNXファミリー因子異常による新たな造血器腫瘍発症機序を明らかにするために、エピジェネティック異常に基づく遺伝子発現の違いに注目した。
本年度は造血器腫瘍患者のCD34陽性細胞RNAを用いてRUNX1アイソタイプの定量およびRUNX3の定量を大規模に行い、その結果をもとに生物学的解析を行った。
RUNX1アイソフォーム発現はエピジェネティック制御機構の異常により変化すると考えられるが、正常造血幹細胞においてはRUNX1bが優位であるにもかかわらず、一部のMDS症例において短躯型アイソタイプRUNX1a発現の亢進が見られた。RUNX1aを正常造血幹細胞に導入したところ増殖能の亢進を認めたことから、下流標的遺伝子を同定して機能解析を行った。その結果、最終的にHOXA9の発現を誘導し、MDS発症・進展の一因となっていることが明らかになった。
一方、RUNX3の発現を造血器腫瘍においてさらに検討したところ、一部低発現症例が認められたものの、逆に高発現の症例を多く認めた。特に、MDSから白血病への進展に伴って発現が亢進することが明らかになり、MDSから白血病への進展に関与することが示唆された。RUNX3ノックアウトマウスの表現型が高齢マウスのMPN様細胞増殖であることを考えあわせると、がん抑制遺伝子と考えられていたRUNX3が過剰発現によって白血病進展に関与するという新たな制御機構が明らかとなった。そこで臍帯血よりCD34陽性細胞を分取し、レトロウイルスベクターを用いてRUNX3過剰発現を行い、vitroでの増殖能・分化能を検討した。また、RUNX3が過剰発現しているK562細胞を用いて、RUNX3ノックダウンを行い、影響を検討した。
これまでの結果、RUNXファミリーの遺伝子異常に依らない制御異常によるMDS・白血病の発症機構が明らかになった。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 急性前骨髄球性白血病．特集：臨床血液学 今後の展望（2013年版）―骨髄系疾患― (2013)
  • Author(s): 原田結花，原田浩徳
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 54 Pages: 49-60
• [Journal Article] 治療関連白血病の病因・病態と治療 (2012)
  • Author(s): 原田結花，原田浩徳
  • Journal Title: 日本臨牀 Volume: 70 Pages: 699-703
• [Journal Article] MDSにおける遺伝子変異の臨床的意義［特集：造血不全症］ (2012)
  • Author(s): 原田結花，原田浩徳
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 64 Pages: 551-556
  • NAID: 40019341774
• [Journal Article] 骨髄異形成症候群（MDS）と慢性骨髄性白血病（CML）における白血病移行の分子機構 (2012)
  • Author(s): 北村俊雄，大河内直子，井上大地，戸上勝仁，内
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 53 Pages: 734-739
• [Journal Article] MDSの分子病態［特集：MDSをめぐる最近の進歩―治癒を目指して］ (2012)
  • Author(s): 原田結花，原田浩徳
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 65 Pages: 300-307
  • NAID: 40019458028
• [Journal Article] RUNX1異常によるAML．特集：急性骨髄性白血病：分子異常と予後 (2012)
  • Author(s): 原田結花，原田浩徳
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 67 Pages: 2433-2439
  • NAID: 40019456708
• [Journal Article] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study (2012)
  • Author(s): Matsuda A, Taniwaki M, Jinnai I, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagita S, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
  • Journal Title: Leuk Res Volume: (in press) Issue: 5 Pages: 575-580
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2011.11.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis (2012)
  • Author(s): Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
  • Journal Title: Leukemia Volume: (in press) Issue: 5 Pages: 1038-1045
  • DOI: 10.1038/leu.2011.328
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A sharp fluctuation in peripheral blood cells shortly after dasatinib administration (2012)
  • Author(s): Imagawa J, Tanaka H, Matsumoto K, Morita K, Harada Y, Harada H
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 96(2) Issue: 2 Pages: 194-199
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1138-2
  • NAID: 10031042803
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] C-terminal mutation of RUNX1 attenuates the DNA-damage repair response in hematopoietic stem cells (2012)
  • Author(s): Satoh Y, Mizuki M, Kanakura Y, et al
  • Journal Title: Leukemia Volume: 26(2) Issue: 2 Pages: 303-311
  • DOI: 10.1038/leu.2011.202
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fyn is not essential for Bcr-Ab1-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models (2012)
  • Author(s): Doki N, Kitaura J, Inoue D, Kato N, Kagiyama Y, Uchida T, Togami K, Isobe M, Ito S, Maehara A, Izawa K, Oki T, Harada Y, Nakahara F, Harada H, Kitamura T
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 95(2) Issue: 2 Pages: 167-175
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0994-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 放射線発がん(骨髄異形成症候群・白血病)の分子病態,特集「放射線の人体影響～原爆・チェルノブイリの知見とフクシマ」 (2011)
  • Author(s): 原田結花, 原田浩徳
  • Journal Title: 血液フロンティア Volume: 21 Issue: 5 Pages: 1775-1781
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09057.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] メチル化阻害剤の作用機構.特集「注目されるDNAメチル化と脱メチル化剤～骨髄異形成症候群(MDS)を中心に～」 (2011)
  • Author(s): 原田結花, 今川潤, 原田浩徳
  • Journal Title: 血液フロンティア Volume: 21 Pages: 1291-1298
• [Journal Article] APL治療後の二次性骨髄性腫瘍とその特徴 (2011)
  • Author(s): 原田結花, 原田浩徳
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 63(3) Pages: 382-388
  • NAID: 40019064483
• [Journal Article] MDS「分子病態」 (2011)
  • Author(s): 原田浩徳
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 52(10) Pages: 1525-1534
  • NAID: 10029768756
• [Journal Article] MPNと遺伝 (2011)
  • Author(s): 原田結花, 原田浩徳
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 66(11) Pages: 2552-2557
• [Journal Article] Good's Syndrome-Associated Pure Red Cell Aplasia with Myelodysplastic Syndrome (2011)
  • Author(s): Nitta H, Harada Y, Okikawa Y, Fujii M, Arihiro K, Kimura A, Harada H
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 50 Issue: 18 Pages: 2011-2014
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.5709
  • NAID: 130000969314
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ダサチニブ少量療法が有効であったイマチニブ不耐容慢性好酸球性白血病 (2011)
  • Author(s): 今川潤, 原田結花, 吉田徹巳, 樽谷美保, 木村昭郎, 松元加奈, 森田邦彦, 原田浩徳
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 52(7) Pages: 546-550
  • NAID: 10029425966
  • Peer Reviewed
• [Presentation] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • Author(s): Harada H, Inoue D, Doki N, Ding Y, Harada Y,
  • Organizer: The 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: Atlanta, GA, USA
  • Year and Date: 2012-12-08
• [Presentation] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • Author(s): Harada H, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Harada Y,
  • Organizer: The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2012-10-19
• [Presentation] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • Author(s): Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • Organizer: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: Sapporo, Japan
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • Author(s): Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • Organizer: ISEH 41st Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: Amsterdam, Netherland
  • Year and Date: 2012-08-23
• [Presentation] 放射線関連MDS・白血病の発症機序におけるRUNX1/AML1変異の役割「放射線障害と血液疾患」 (2012)
  • Author(s): 原田浩徳
  • Organizer: 第52回日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2012-06-14
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanisms of myelodysplastic syndromes by RUNX1/AML1 mutations (2012)
  • Author(s): Harada H, Harada Y
  • Organizer: The 3rd JSH International Symposium 2012 in Kawagoe
  • Place of Presentation: Kawagoe, Japan
  • Year and Date: 2012-05-26
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanisms that produce radiation-induced or therapy-related MDS/AML by RUNX1/AML1 point mutaions (2011)
  • Author(s): Harada H
  • Organizer: The 6^<th> International Symposium of Nagasaki University Global COE Program
  • Place of Presentation: Nagasaki, Japan(Invited)
  • Year and Date: 2011-10-20
• [Presentation] 放射線・化学療法関連骨髄系腫瘍の発症に関わるRUNX1/AML1遺伝子点突然変異 (2011)
  • Author(s): 原田結花, 木村昭郎, 原田浩徳
  • Organizer: 第52回原子爆弾後障害研究会
  • Place of Presentation: 広島市
  • Year and Date: 2011-06-05
• [Presentation] Clinical and genetic features of therapy-related myeloid neoplasms after chemotherapy for acute promyelocytic leukemia (2011)
  • Author(s): Imagawa J, Harada Y, Kimura A, Harada H
  • Organizer: The 2^<nd> JSH International Symposium
  • Place of Presentation: Nagasaki, Japan
• [Presentation] Molecular mechanism to produce myeloid neoplasms by RUNX1 or MLL chimeras in human CD34^+ cells (2011)
  • Author(s): Harada H, Harada Y
  • Organizer: The 18^<th> International RUNX Workshop
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] Long-term follow up data of cytogenetic response in Japanese low/lnt-1 MDS patients with del(5q) (2011)
  • Author(s): Taniwaki M, Chinen Y, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagida S, Shimada H, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Matsuda A, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋市
• [Presentation] 教育講演MDS「分子病態」 (2011)
  • Author(s): 原田浩徳
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋市(招待講演)
• [Presentation] Myelodysplastic syndrome with pure red cell aplasia, clinical new entity (2011)
  • Author(s): Nitta H, Harada Y, Kimura A, Harada H
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋市
• [Presentation] Deferasirox improved cytopenia in patients with bone marrow failure (2011)
  • Author(s): Harada Y, Okikawa Y, Kimura A, Ito T, Niimi H, Noda M, Tanaka H, Shimomura T, Kuroda Y, Katsutani S, Kimura A, Harada H
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋市
• [Presentation] Molecular mechanisms to produced myeloid neoplasms by RUNX1 or MLL chimeras in human CD34^+ cells (2011)
  • Author(s): Harada H, Ding Y, Kimura A, Harada Y
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋市
• [Presentation] The dynamic effect of dasatinib on large granular lymphocyte expansion in Ph ALL patient (2011)
  • Author(s): Imagawa J, Yoshida T, Mino T, Kimura A, Matsumoto K, Morita K, Harada Y, Harada H
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋市
• [Presentation] BMI1 collaborates with RUNX1/AML1 mutants in the development of human myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukemia (AML) (2011)
  • Author(s): Harada H, Ding Y, Imagawa J, Miyama T, Kimura A, Harada Y
  • Organizer: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] Expansion of CD8^+/perforin^+ T-cell subset in patients predicts response to cyclosporin a therapy in patients with erythroid hypoplasia/aplasia (2011)
  • Author(s): Nitta H, Harada Y, Hyodo H, Kimura A, Harada H
  • Organizer: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Book] 造血器腫瘍とエピジェネティクス―治療への応用と新たな展開― (2012)
  • Author(s): 原田結花，原田浩徳
  • Total Pages: 251
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Book] EBM血液疾患の治療2012-2013 (2012)
  • Author(s): 原田結花，原田浩徳
  • Total Pages: 590
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] Molecular mechanisms that produce radiation-induced or therapy-related MDS/AML by RUNX1/AML1 point mutations A New Challenge of Radiation Health Risk Management(Nakashima M, Takamura N, Suzuki K, Yamashita S (Eds.)) (2012)
  • Author(s): Harada H, Harada Y
  • Total Pages: 276
  • Publisher: Nagasaki Newspaper Publish
• [Book] 治療レナリドミド.骨髄異形成症候群(MDS)診療up-to-date(松田晃編) (2011)
  • Author(s): 原田結花, 原田浩徳
  • Total Pages: 183
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 骨髄性白血病の発症機構.「I章.造血システムと腫瘍化」血液専門医テキスト(日本血液学会編) (2011)
  • Author(s): 原田結花, 原田浩徳
  • Total Pages: 556
  • Publisher: 南光堂