脂肪蓄積の分子基盤における脂肪細胞アポトーシス制御機構の解明

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 23126520
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 阪上 浩 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (60372645)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2012: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2011: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 肥満 / アポトーシス / 脂肪細胞 / アディポカイン / 耐糖能異常

Outline of Annual Research Achievements

脂肪組織での細胞周期制御因子の活性化や発現誘導によって脂肪前駆細胞が増殖することで起こる脂肪細胞数の増加が脂肪蓄積制御の分子基盤の一つとなっているが、この脂肪細胞数を決める他方の重要な制御機構である脂肪細胞死、さらには中枢神経からの脂肪細胞数の制御機序についてはほとんど理解されていない。
本研究では、（１） 高脂肪食を給餌したMfg-e8ノックアウトマウスの脂肪蓄積制御機構における MFG-E8 の生理的意義を明らかとし、（２）MFG-E8を過剰発現させた培養脂肪細胞並びにMfg-e8ノックアウトマウスから単離した脂肪細胞を用いて、マクロファージとの相互作用におけるMFG-E8の役割を解明した。新規アディポカインMFG-E8による脂肪細胞死の制御機構を明らかとし、MFG-E8による脂肪細胞数の制御機構を治療標的とした創薬や医療への応用における基盤が確立された。すなわち「脂肪細胞の肥大化→脂肪細胞アポトーシスの誘導→MFG-E8の分泌→マクロファージによる脂肪細胞の処理」という過程を明らかとし、増殖・分化と細胞死のバランスによる脂肪蓄積制御の分子基盤について統合的な理解が得られた。
以上の脂肪細胞の増殖・分化と細胞死における分子背景の検討による細胞数の制御機構の解析から、脂肪蓄積制御の分子基盤とその破綻の機序の解明によって当該領域の推進に貢献した。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Telmisartan ameliorates insulin sensitivity by activating the AMPK/SIRT1 pathway in skeletal muscle of obese db/db mice (2012)
  • Author(s): Shiota A, Shimabukuro M, Fukuda D, Soeki T, Sato H, Uematsu E, Hirata Y, Kurobe H, Maeda N, Sakaue H, Masuzaki H, Shimomura I, Sata M.
  • Journal Title: Cardiovascular Diabetol. Volume: 11 Issue: 1 Pages: 139-139
  • DOI: 10.1186/1475-2840-11-139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proliferative and antiapoptotic signaling stimulated by nuclear-localized PDK1 results in oncogenesis. (2012)
  • Author(s): Kikani CK, et al.
  • Journal Title: Sci Signal Volume: 5 Issue: 249 Pages: 249-249
  • DOI: 10.1126/scisignal.2003065
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of AMPK-Sirt1 pathway by telmisartan in white adipose tissue: A possible link to anti-metabolic effects (2012)
  • Author(s): Shiota A, Shimabukuro M, Fukuda D, Soeki T, Sato H, Uematsu E, Hirata Y, Kurobe H, Sakaue H, Nakaya Y, Masuzaki H, Sata M
  • Journal Title: Eur J Pharmacol Volume: 692 Issue: 1-3 Pages: 84-90
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.07.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification and functional characterization of human glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 gene promoters. (2012)
  • Author(s): Nagakatsu Harada et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 423 Issue: 1 Pages: 128-133
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.05.094
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Membrane topology of murine glycerol-3-phosphate acyltransferase 2 (2012)
  • Author(s): Nakagawa T, Sakaue H, et al
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: Vol.418 Issue: 3 Pages: 506-511
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【エネルギー消費と代謝障害】 運動とエネルギー消費 (2012)
  • Author(s): 阪上 浩
  • Journal Title: 糖尿病 Volume: 55 Pages: 306-308
• [Journal Article] Ablationof 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1(PDK1) in vascular endothelial cells enhances insulin sensitivity by reducing visceral fat and suppressing angiogenesis (2012)
  • Author(s): Tawaramoto K, Sakaue H, et al
  • Journal Title: Mol Endocrinol Volume: Vol.26 Issue: 1 Pages: 95-109
  • DOI: 10.1210/me.2010-0412
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of KLF15 in adipocytes of mice results in down-regulation of SCD1 expression in adipocytes and consequent enhancement of glucose-induced insulin secretion (2011)
  • Author(s): Nagare T, Sakaue H, et al
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: Vol.286 Issue: 43 Pages: 37458-37469
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.242651
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vimentin binds IRAP and is involved in GLUT4 vesicle trafficking. (2011)
  • Author(s): Hirata Y, et al
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 405(1) Issue: 1 Pages: 96-101
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.12.134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 飽和脂肪酸とメタボの関係は? (2011)
  • Author(s): 阪上浩, ほか
  • Journal Title: Q&Aでわかる肥満と糖尿病 Volume: 10 Pages: 846-848
• [Journal Article] 栄養学からみた糖尿病・肥満研究(1) (2011)
  • Author(s): 阪上浩
  • Journal Title: 糖尿病プラクティス Volume: 28 Pages: 354-356
• [Journal Article] 栄養学からみた糖尿病・肥満研究(2) (2011)
  • Author(s): 阪上浩
  • Journal Title: 糖尿病プラクティス Volume: 28 Pages: 451-453
• [Journal Article] 栄養学からみた糖尿病・肥満研究(3) (2011)
  • Author(s): 阪上浩
  • Journal Title: 糖尿病プラクティス Volume: 28 Pages: 549-551
• [Presentation] Adipocyte turnover and its proliferation (2012)
  • Author(s): 阪上 浩
  • Organizer: 国際肥満シンポジウム（招待講演）
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府）
  • Year and Date: 2012-10-12
  • Invited
• [Presentation] レプチン発現制御機構を検討し得る培養脂肪細胞の作製 (2012)
  • Author(s): 福田 亜希子, 他
  • Organizer: 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府）
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] PGC1α新規アイソフォームの肥満病態形成における役割 (2012)
  • Author(s): 野村 和弘, 他
  • Organizer: 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府）
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] 中枢神経系におけるグレリンの摂食と運動調節経路の解析 (2012)
  • Author(s): 二見 明香理, 他
  • Organizer: 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府）
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] 培養脂肪細胞でのレプチン発現はDNA脱メチル化と転写因子による活性化の2つのステップで制御さ (2012)
  • Author(s): 福田 亜希子, 他
  • Organizer: 日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 東北大学（宮城県）
  • Year and Date: 2012-05-18
• [Presentation] 腎不全患者は長時間の絶食により高度の飢餓状態に陥る (2012)
  • Author(s): 中屋豊, ほか
  • Organizer: 第26回日本静脈経腸栄養学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)、日本
  • Year and Date: 2012-02-23
• [Presentation] 3T3-L1細胞でのレプチン発現はDNA脱メチル化と転写因子誘導の2つのステップで制御されている (2011)
  • Author(s): 富永彩子, ほか
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)、日本
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 脂肪細胞における転写因子KLF15の過剰発現はSCD1発現を抑制し、インスリン分泌を増加させる (2011)
  • Author(s): 永礼智基, ほか
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)、日本
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] アディポネクチンの自発運動制御作用の検討 (2011)
  • Author(s): 谷口康子, ほか
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)、日本
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 脂質合成律速酵素GPAT2の膜トポロジー解析 (2011)
  • Author(s): 中川勝彦, ほか
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)、日本
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 中枢神経系におけるアディポネクチンの自発運動制御作用の検討 (2011)
  • Author(s): 谷口康子, ほか
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌(北海道)、日本
  • Year and Date: 2011-05-20
• [Presentation] 培養脂肪細胞でのレプチン発現はDNA脱メチル化と転写因子による活性化の2つのステップで制御されている (2011)
  • Author(s): 富永彩子, ほか
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌(北海道)、日本
  • Year and Date: 2011-05-19
• [Presentation] 3T3-L1脂肪細胞でのレプチン発現におけるDNAメチル化の意義 (2011)
  • Author(s): 阪上浩, ほか
  • Organizer: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県)、日本
  • Year and Date: 2011-04-22
• [Book] 救急・集中治療 (2012)
  • Author(s): 黒田 雅士, 他
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 総合医学社
• [Book] 糖尿病イラストレイテッド (2012)
  • Author(s): 阪上浩
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 生活習慣病のくすり (2011)
  • Author(s): 阪上浩, ほか
  • Total Pages: 20
  • Publisher: 日本評論社