マルチタスク触媒を用いる集積反応の開発と生理活性物質の合成

• Project Area: Organic Synthesis based on Integration of Chemical Reactions. New Methodologies and New Materials
• Project/Area Number: 24106719
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高須 清誠 京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (10302168)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2013: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2012: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: マルチタスク触媒 / 連続反応 / 多成分反応 / 反応集積 / 天然物合成 / セスキテルペン / 集積反応 / 生理活性テルペン / 酸触媒

Research Abstract

24年度までに、Tf2NHを触媒として用いる反応機構の異なる３つの触媒反応を時間集積することに成功し、単純な原料から一挙に高次分子骨格を構築することを可能とした。即ち、1）シクロペンテノンとシロキシジエンとの（4+2）環化付加、2）環化付加体の熱力学的に安定なシリルエノールエーテルへの異性化、3）異性化体とアクリル酸メチルとの（2+2）環化付加である。このようにして異なる3種の単純な化合物群からわずか1工程で三環性化合物が得ることができる。ここで得られる三環性骨格はセスキテルペンのプロトイルダン骨格に類似しており、パエスレリンの予想構造が合成できると考えた。
5員環のカルボニル基をあしがかりとして、6員環上に酸素官能基を導入することを検討したが、低収率な行程を含むことから異なるルートを再検討することとした。
次に、第三級ヒドロキシ基に導入した配向基を足掛かりとして、不活性C–H結合へのカルベン挿入反応を検討した。誘導したジアゾエステルに対し、ロジウム触媒を用いたカルベン挿入反応は効率的に進行し、炭素鎖導入に成功した。その後数工程の変換により一炭素減炭を行いエキソアルケンに導いた。エンドアルケンへの異性化は極めて困難であったが、Crabetree触媒を用いることで異性化後脱保護することで目的の変換できた。ここで得られた化合物は野副らにより単離が報告されているプロトイルデノールであり、既報のスペクトルデータと一致することを確認した。さらに、これをアセチル化し所望の化合物に変換した。合成品のNMRデータは天然物のそれとよく一致したことから、パエスレリンＡの真の構造が明らかとなった。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 2. Synthesis of Functionalized Polycyclic Aromatic Compounds via a Formal [2+2]-cycloaddition (2014)
  • Author(s): Nagamoto, Y.; Yamaoka, Y.; Fujimura, S.; Takemoto, Y.; Takasu, K
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 16 Issue: 3 Pages: 1008-1011
  • DOI: 10.1021/ol403757e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective Synthesis of Polysubstituted Dihydroquinolines and α,β-Unsaturated Amidines by a Catalytic Reaction of Ynamides with Ketimines (2013)
  • Author(s): Yuusuke Kuroda, Naoya Shindoh, Yoshiji Takemoto, Kiyosei Takasu
  • Journal Title: Synthesis Volume: 45 Issue: 16 Pages: 2328-2336
  • DOI: 10.1055/s-0033-1339191
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 5. Synthesis of 2,3,4,5-Tetra-substituted Pyrroles via a Base-Promoted Double Michael Reaction of Oxime-enoates with Nitroolefins (2013)
  • Author(s): Kuroda, Y.; Imaizumi, K.; Yamada, K.; Yamaoka, Y.; Takasu, K.
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 54 Issue: 31 Pages: 4073-4075
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.05.100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 4. Chiral Phosphoric Acid-Catalyzed Kinetic Resolution of Secondary Alcohols (2013)
  • Author(s): Harada, S.; Kuwano, S.; Yamaoka, Y.; Yamada, K.; Takasu, K.
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 52 Issue: 39 Pages: 10227-10230
  • DOI: 10.1002/anie.201304281
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical Profiles of Chiral Diether-Mediated Asymmetric Conjugate Aminolithiation of Enoate with Lithium Amide as a Key to the Total Synthesis of (-)-Kopsinine (2013)
  • Author(s): Yasutomo Yamamoto
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 69 Issue: 15 Pages: 3264-3273
  • DOI: 10.1016/j.tet.2013.02.035
  • NAID: 120005244223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design of pH-dependent DNA Cleavage Agents Activated through Ring Contraction Rearrangement (2013)
  • Author(s): Yuuki Nagamoto, Akira Hattori, Hideaki Kakeya, Yoshiji Takemoto, Kiyosei Takasu
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: (In Press) Issue: 26 Pages: 262-264
  • DOI: 10.1039/c3cc39246e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] General Entry to Asymmetric One-Pot [N+2+n] Cyclization for the Synthesis of 3- to 7-Membered Azacycloalkanes (2012)
  • Author(s): Yasutomo Yamamoto
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 77 Issue: 17 Pages: 7212-7222
  • DOI: 10.1021/jo301495a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inanaga, K.; Ogawa, Y.; Nagamoto, Y.; Daigaku, A.; Tokuyama, H.; Takemoto, Y.; Takasu, K. (2012)
  • Author(s): Facile Isomerization of Silyl Enol Ethers Catalyzed by Triflic Imide and Its Application to One-pot Isomerization-(2 + 2) Cycloaddition
  • Journal Title: Beilstein J. Org. Chem. Volume: 8 Pages: 658-661
  • DOI: 10.3762/bjoc.8.73
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acid-Catalyzed [2+2] Cycloaddition at Room-Temperature with Suppression of Side Reactions by Using a Flow Microreactor System (2012)
  • Author(s): Kurahashi, K.; Takemoto, Y.; Takasu, K.
  • Journal Title: ChemSusChem Volume: 5 Issue: 2 Pages: 270-273
  • DOI: 10.1002/cssc.201100373
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 生理活性テルペンの集積合成：マルチタスク触媒を用いる集積反応の開発と生理活性物質の合成 (2014)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 新学術領域研究 「反応集積化の合成化学」一般向け公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 早稲田大学国際会議場
  • Invited
• [Presentation] 小員環炭化水素化学の発掘 (2014)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 有機合成2月セミナー「有機合成のニュートレンド2014」
  • Place of Presentation: 大阪科学技術センター
  • Invited
• [Presentation] Chiral Phosphoric Acid-Catalyzed Kinetic Resolution of Secondary Alcohols (2013)
  • Author(s): Kiyosei Takasu
  • Organizer: 9th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium in 2013 (AIMECS13)
  • Place of Presentation: The Grand Hotel Taipei
• [Presentation] シリルエノールエーテルに関連する反応開発とマイクロリアクター合成の利用 (2012)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: フローマイクロ合成研究会第２６回公開講演会
  • Place of Presentation: 大阪科学技術センター（大阪府）
  • Year and Date: 2012-08-03
  • Invited
• [Presentation] シクロブタンの合成化学：反応開発から機能性分子合成まで (2012)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 九州大学大学院理学研究科講演会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県）
  • Year and Date: 2012-06-26
  • Invited
• [Presentation] シクロブタンの合成化学：反応開発から機能性分子合成まで (2012)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 九州大学先導物質研究所セミナー
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県）
  • Year and Date: 2012-06-25
  • Invited
• [Presentation] 多置換シクロブタンの合成化学：多成分反応および天然物合成への応用 (2012)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 近畿化学協会・第二回悠化会セミナー
  • Place of Presentation: 塩野義製薬（大阪府）
  • Year and Date: 2012-05-24
  • Invited
• [Presentation] シクロブタンの合成化学：反応開発から天然物合成の応用まで (2012)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 関西学院大学理工学部講演会・関学有機化学セミナー
  • Place of Presentation: 関西学院大学（兵庫県）
  • Year and Date: 2012-04-21
  • Invited
• [Presentation] 小員環ひずみを利用する機能性分子の創製
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 東北大学大学院薬学研究科セミナー
  • Place of Presentation: 東北大学
  • Invited
• [Presentation] 小員環ひずみを利用する機能性分子の創製
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 東北薬科大学 創薬研究センター講演会
  • Place of Presentation: 東北薬科大学
  • Invited
• [Book] Methods and Applications of Cycloaddition Reactions in Organic Syntheses (2014)
  • Author(s): Yamaoka, Y. and Takasu, K.
  • Total Pages: 655
  • Publisher: Wiley
• [Book] Science of Synthesis (Multicomponent Reactions) (2013)
  • Author(s): Takasu, K.
  • Total Pages: 594
  • Publisher: Thieme
• [Book] Microreactors in Organic Chemistry and Catalysis, 2nd edition (2013)
  • Author(s): Takasu, K.
  • Total Pages: 46
  • Publisher: Wiley-VCH
• [Book] 原虫オルガネラの固有環境認識を基盤とした抗マラリア活性物質の創製 (2013)
  • Author(s): 高須清誠
  • Total Pages: 5
  • Publisher: メディカルドゥ
• [Patent(Industrial Property Rights)] ピぺラジン誘導体およびその用途 (2012)
  • Inventor(s): 高須清誠 ほか８名
  • Industrial Property Rights Holder: 高須清誠 ほか８名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2012-177572
  • Filing Date: 2012-08-08