Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
本研究では、ヒトβ-Hexosaminidase(Hex)のαとβ鎖遺伝子変異が原因で、基質GM2 ganglioside(GM2)や末端GlcNAc含有糖鎖が脳内に過剰蓄積と中枢神経症状を伴って発症するTay-Sachs病(TSD)とSandhoff病(SD)を対象とし、1.SD モデルマウス発症前後の脳のトランスクリプトーム解析を行い、免疫・炎症及びファゴサイトーシス関連遺伝子群の発現亢進と、発症前からの末端GlcNAcを認識する補体経路活性化レクチンmRNAの発現増大を見出した。2.TSDとSDに対する新規脳内酵素補充療法を開発する目的で、Hexβ鎖の一部のアミノ酸をα鎖型に置換し、GM2分解能をもつ改変型HexBを作製し、SDマウス(10週齢)の脳室内補充(1mg/kg体重1回投与)を行い、投与1週後に各脳組織における新規人工蛍光基質HMDER-β-GlcNAcの分解活性と、蓄積糖脂質の質量顕微鏡によるin situイメージングに成功した。また脳内プロテアーゼ抵抗性を示す改変型HexBの脳室内投与により、寿命の延長と運動機能低下発症の遅延などの有効性が認められた。3.TSD患者iPS細胞株から、京都大iPS細胞研の井上治久教授らが開発した方法に従い、大脳皮質ニューロンの分化誘導系を確立し、同ニューロンにおけるGM2蓄積と、改変型HexB補充による欠損酵素活性回復と蓄積GM2の減少などの治療効果が確認された。またヒトCathepsin A(CTSA)の欠損に基づき、末端シアル酸分解活性をもつNeuraminidase-1(NEU1)との同時活性低下、末端シアル酸含有糖鎖の脳内蓄積及びミオクローヌスなどの中枢神経症状を示すGalactosialidosisについても、患者iPS細胞由来神経細胞への分化誘導系の構築と新規CTSA欠損症モデルマウスの作製に成功しており、進行性ミオクローヌスの発症機構の解明や治療法開発における有用性が示された。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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130004054117
http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/btc/