創薬を指向した緑膿菌の取り込み機構に関するケミカルバイオロジー

• Project Area: Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity
• Project/Area Number: 26102701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 市川 聡 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60333621)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 天然物 / ケミカルバイオロジー / 有機合成化学 / 抗菌剤 / 薬剤耐性 / 有機合成

Outline of Annual Research Achievements

１）ムライマイシン・ムレイドマイシンに関して、アルケンスキャンニング法により同定した酵素阻害活性に関与しないアミノ酸残基を、ジアジド含有アミノ酸に置換した光クロスリンクプローブを合成した。これらを用いてMraYとのクロスリンク実験を行ったが、クロスリンク体は得られなかった。2) ムライマイシン誘導体ライブラリーに関しては、固相合成法を用いることで、まずペプチド部変改誘導体29個を合成した。これらはすべて強いMraY阻害活性を保持した。in vivo抗緑膿菌活性評価を行ったところ、脂溶性アミノ酸残基や酸性アミノ酸残基を持つ誘導体は緑膿菌に対して全く無効であったのに対し、リシンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸残基を有する誘導体は、抗菌活性を有する事がわかった。また、これらの誘導体は緑膿菌のみならず、広範なグラム陰性菌に対して有効であることもわかった。さらにin vivo黄色ブドウ球菌感染カイコ評価系による治療効果の評価を行ったところ、有意な治療効果を示す事がわかった。これらの誘導体は、細菌細胞膜透過に必要なアシル側鎖として長鎖飽和脂肪酸を有し、ヒト肝がんHepG2細胞に対する細胞毒性を示す事がわかった。そこで、毒性の軽減を目的として、アシル側鎖変換誘導体71個を固相合成し、各種生物活性評価を行った。その結果、分岐脂肪酸をアシル側鎖として有する誘導体が、MraY阻害活性と抗菌活性を保持しつつHepG2細胞に対する細胞毒性が低いことがわかった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Duke University(米国)
• [Journal Article] Design, synthesis and biological evaluation of 5′-C-piperidinyl-5′-O-aminoribosyluridines as a potential antibacterial agent. (2015)
  • Author(s): Nakaya, Takeshi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi*
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem Volume: 14 Issue: 28 Pages: 7720-7735
  • DOI: 10.1039/c5ob01037c
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Structure and activity relationship study of syringolin A as a potential anticancer agent. (2015)
  • Author(s): Chiba, Takuya; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi*
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 25 Issue: 21 Pages: 4872-4877
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.06.015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Carbacaprazamycins: Chemically Stable Analogues of the Caprazamycin Nucleoside Antibiotics. (2015)
  • Author(s): Satoshi Ichikawa,* Mayumi Yamaguchi, Lee Shang Hsuan, Yuta Kato, and Akira Matsuda.
  • Journal Title: ACS Infect. Dis. Volume: １ Issue: 4 Pages: 151-156
  • DOI: 10.1021/id5000376
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Antibacterial nucleoside natural products inhibiting phospho-MurNAc-pentapeptide translocase; chemistry and structure-activity relationship. (2015)
  • Author(s): Ichikawa, Satoshi; Yamaguchi, Mayumi; Matsuda, Akira.
  • Journal Title: Current Med. Chem. Volume: 22 Issue: 34 Pages: 3951-3979
  • DOI: 10.2174/0929867322666150818103502
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Isoxazolidine-containing Uridine Derivatives as Caprazamycin Analogues. (2014)
  • Author(s): Yamaguchi, Mayumi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi*.
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. Volume: 13 Issue: 4 Pages: 1187-1197
  • DOI: 10.1039/c4ob02142h
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expansion of Antibacterial Spectrum of Muraymycins toward Pseudomonas aeruginosa. (2014)
  • Author(s): Takeoka, Yusuke; Tanino, Tetsuya; Sekiguchi, Mitsuaki; Yonezawa, Shuji; Sakagami, Masahiro; Takahashi, Fumiyo; Togame, Hiroko; Tanaka, Yoshikazu; Takemoto, Hiroshi; Ichikawa, Satoshi*; Matsuda. Akira.
  • Journal Title: ACS Med. Chem. Lett. Volume: 5 Issue: 5 Pages: 556-560
  • DOI: 10.1021/ml5000096
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis of syringolin A and its improvement of biological activity. (2014)
  • Author(s): Chiba, Takuya; Hosono, Hidetaka; Nakagawa, Koji; Asaka, Masahiro; Takeda, Hiroshi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi.*
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 126 Issue: 19 Pages: 4936-4939
  • DOI: 10.1002/ange.201402428
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synthesis and Biological Evaluation of Quinaldopeptin. (2014)
  • Author(s): Katayama, Katsushi; Okamura, Takuya; Sunadome, Takuya; Nakagawa, Koji; Takeda, Hiroshi; Shiro, Motoo; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 79 Issue: 6 Pages: 2580-2590
  • DOI: 10.1021/jo500039d
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Function-oriented Synthesis of Liponucleoside Natural Products. (2014)
  • Author(s): Tanino, Tetsuya; Yamaguchi, Mayumi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi
  • Journal Title: Eur. J. Org. Chem. Volume: 9 Issue: 9 Pages: 1836-1840
  • DOI: 10.1002/ejoc.201400140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of Sandramycin and Its Analogues via a Multi-component Assemblage. (2013)
  • Author(s): Katayama, Katsushi; Nakagawa, Koji; Takeda, Hiroshi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 16 Issue: 2 Pages: 428-431
  • DOI: 10.1021/ol403319m
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 芳香族求核置換反応を利用したDNAメチル化酵素阻害剤の創製研究 (2016)
  • Author(s): 笠井由起子、佐藤浩輔、市川聡
  • Organizer: 日本薬学会第136年会 （口頭発表）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-29
• [Presentation] エピジェネティック制御を指向した非環式C-ヌクレオシドの合成と性質 (2016)
  • Author(s): 内海翔平、佐藤浩輔、市川聡
  • Organizer: 日本薬学会第136年会 （口頭発表）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-29
• [Presentation] Design and synthesis of simplified caprazamycin analogs. (2015)
  • Author(s): Nakaya, T.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • Organizer: PACIFICHEM, The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • Place of Presentation: Honolulu (Hawaii, USA)
  • Year and Date: 2015-12-21
• [Presentation] Design and synthesis of conformationally restricted caprazamycin analogs as antibacterial agents. (2015)
  • Author(s): Yamaguchi, M.; Ichikawa, S.; Matsuda, A.
  • Organizer: PACIFICHEM, The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Poster Presentation)
  • Place of Presentation: Honolulu (Hawaii, USA)
  • Year and Date: 2015-12-21
• [Presentation] Synthetic study of plusbacin A3 (2015)
  • Author(s): Katsuyama, A.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • Organizer: PACIFICHEM, The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Poster Presentation)
  • Place of Presentation: Honolulu (Hawaii, USA)
  • Year and Date: 2015-12-21
• [Presentation] PImprovement of biological activities of syringolin A (2015)
  • Author(s): Chiba, T.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • Organizer: PACIFICHEM, The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Poster Presentation)
  • Place of Presentation: Honolulu (Hawaii, USA)
  • Year and Date: 2015-12-21
• [Presentation] syrbactin類を基盤とした新規プロテアソーム阻害剤の開発研究 (2015)
  • Author(s): 北畑舜、千葉拓也、市川聡
  • Organizer: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム（口頭発表&ポスター発表）
  • Place of Presentation: 幕張国際研修センター（千葉県・幕張市）
  • Year and Date: 2015-11-26
• [Presentation] Synthetic study of plusbacin A3 (2015)
  • Author(s): Katsuyama, A.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • Organizer: 第52回ペプチド討論会( 口頭発表)
  • Place of Presentation: 中央公民館（神奈川県・平塚市）
  • Year and Date: 2015-11-16
• [Presentation] Syringolin類の合成と構造活性相関研究 (2015)
  • Author(s): Nakaya, T.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • Organizer: 第57回天然物有機化学討論会 （ポスター発表）
  • Place of Presentation: イーグレ姫路（兵庫県・姫路市）
  • Year and Date: 2015-09-23
• [Presentation] Syringolin類の合成と構造活性相関研究 (2015)
  • Author(s): 北畑舜、千葉拓也、市川聡
  • Organizer: 第57回天然物有機化学討論会 （ポスター発表）
  • Place of Presentation: 神奈川県民ホール（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2015-09-10
• [Presentation] Plusbacin A3の全合成研究 (2015)
  • Author(s): 勝山彬、松田彰、市川聡
  • Organizer: 第27回万有札幌シンポジウム （ポスター発表、ベストポスター賞）
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] 新規抗菌剤開発を指向したリポヌクレオシド系抗菌抗生物質の単純化研究 (2015)
  • Author(s): 山口繭美、松田彰、市川聡
  • Organizer: 第13回次世代を担う有機化学シンポジウム （口頭発表）
  • Place of Presentation: 立命館大学（滋賀県・草津市）
  • Year and Date: 2015-05-22
• [Presentation] Plusbacin A3の全合成研究 (2015)
  • Author(s): 勝山 彬、松田 彰、市川 聡
  • Organizer: 日本薬学会第１３５年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-28 – 2015-03-30
• [Presentation] Syringolin誘導体の合成 (2015)
  • Author(s): 北畑 舜、松田 彰、市川 聡
  • Organizer: 日本薬学会第１３５年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-28 – 2015-03-30
• [Presentation] ネプラノシン A 誘導体によるエピジェネティクスコントロール (2014)
  • Author(s): 砂留 拓矢、新城 恵子、市川 聡、近藤 豊、周東 智、松田 彰
  • Organizer: 第３２回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2014-11-27 – 2014-11-28
• [Presentation] 新規抗菌剤開発を指向したisoxazolidinyl uridine誘導体の設計と合成 (2014)
  • Author(s): 山口 繭美、松田 彰、市川 聡
  • Organizer: 第３２回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2014-11-27 – 2014-11-28
• [Presentation] 抗腫瘍活性増強を目指したプロテアソーム阻害剤シリンゴリンAの分子変換 (2014)
  • Author(s): 千葉 拓也、市川 聡、松田 彰
  • Organizer: 第４０回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-11-10 – 2014-11-11