高次細胞機能制御を可能とする非天然型アミノ酸含有環状ペプチド中分子の創製

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 15H05837
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 土井 隆行 東北大学, 薬学研究科, 教授 (90212076)
• 研究分担者: 塚本 裕一 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (70323037)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円); 2019年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2018年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2017年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2016年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2015年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
• キーワード: 中分子 / 環状ペプチド / 非天然型アミノ酸 / フロー合成 / 反応集積化 / 固相合成 / 環化反応 / 不斉合成

研究成果の概要

生物活性を有する環状ペプチド天然物とその類縁体を効率よく合成する手法を開発した。それらの三次元構造をX線結晶構造解析、および核磁気共鳴スペクトルを活用して明らかにした。そして三次元構造と生物活性の相関を求め、環状ペプチドの膜透過性を考慮することが重要であることを示した。一般に環状ペプチドは極性表面積が大きく膜透過性が低いが、生物活性を示す環状ペプチドでは、アミド結合が分子内の水素結合をとることで極性表面積が減少し、生物活性を示すに十分な膜透過性を有することを実証した。また、フロー合成を活用する不斉合成法を開発し、原料を効率良く合成できる反応集積化を実現した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ガン細胞の増殖を抑制する活性、骨を溶かす破骨細胞を抑制する活性を有するなど、天然から発見された創薬シーズである環状ペプチド化合物は、従来の低分子量の化合物とは異なり中分子量（500から2,000程度）であり、難解な構造をもつ。我々はこれら中分子環状ペプチド化合物とその周辺化合物を効率良く合成する手法を確立し、活性評価、三次元構造解析を行って、その有用性、および活性発現に必要な構造情報を明らかにした。この際、フロー合成法により、合成の出発物質を効率良く供給できる反応集積化を実現した。

研究成果

• [国際共同研究] イーストアングリア大学(英国)
• [国際共同研究] Univ East Anglia(英国)
• [国際共同研究] Univ East Anglia(英国)
• [国際共同研究] University of East Anglia(英国)
• [国際共同研究] University of East Anglia(英国)
• [雑誌論文] Structure–Activity Relationship Study on Col-003, a Protein–Protein Interaction Inhibitor between Collagen and Hsp47 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Masahito、Saito Masazumi、Ito Shinya、Ogawa Koji、Goshima Naoki、Nagata Kazuhiro、Doi Takayuki
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 68 号: 3 ページ: 220-226
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00634
  • NAID: 130007804070
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2020-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of a Biphenylalanine Analogue of Apratoxin A Displaying Substantially Enhanced Cytotoxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Doi Takayuki、Onda Yuichi、Fukushi Kazuki、Ohsawa Kosuke、Yoshida Masahito、Masuda Yuichi
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 101 号: 2 ページ: 679-691
  • DOI: 10.3987/com-19-s(f)35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of Protected l-allo-Enduracididine and l-Enduracididine via Asymmetric Nitroaldol Reaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa Kosuke、Zhao Hongbin、Tokunaga Takuya、Thomas Carys、Ganesan A.、Masuda Yuichi、Doi Takayuki
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 52 号: 06 ページ: 942-948
  • DOI: 10.1055/s-0039-1691522
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Scalable Total Syntheses and Structure‐Activity Relationships of Haouamine A, B, and their Derivatives as Stable Formate Salts (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Tsukamoto, Saki Nakamura, Akito Tomida, Takayuki Doi
  • 雑誌名: Chemistry A European Journal 巻: 26 号: 55 ページ: 12528-12532
  • DOI: 10.1002/chem.202001756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis and Structural Revision of Cyclotetrapeptide Asperterrestide A (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa Kosuke、Sugai Masato、Zhang Linnan、Masuda Yuichi、Yoshida Masahito、Doi Takayuki
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 84 号: 11 ページ: 6765-6779
  • DOI: 10.1021/acs.joc.9b00526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palladium‐Catalyzed Umpolung Type‐II Cyclization of Allylic Carbonate‐Aldehydes Leading to 3‐Methylenecycloalkanol Derivatives (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Hirokazu、Kawase Ayumu、Doi Takayuki
  • 雑誌名: Advanced Synthesis & Catalysis 巻: 361 号: 16 ページ: 3733-3738
  • DOI: 10.1002/adsc.201900450
  • 査読あり
• [雑誌論文] First Total Synthesis of Palmarumycin C6 based on Double Oxa-Michael Addition of 1,8-Dihydroxynaphthalene to 3-Bromo-1-indenone (2019)
  • 著者名/発表者名: Doi Takayuki、Tsukamoto Hirokazu、Nomura Yumi
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 99 号: 1 ページ: 549-565
  • DOI: 10.3987/com-18-s(f)52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Key Factors for High Diastereo- and Enantioselectivity of Umpolung Cyclizations of Aldehyde-Containing Allylpalladium Intermediates (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Hirokazu、Kawase Ayumu、Omura Hirotaka、Doi Takayuki
  • 雑誌名: Bulletin of the Chemical Society of Japan 巻: 92 号: 10 ページ: 1743-1753
  • DOI: 10.1246/bcsj.20190167
  • NAID: 130007728663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palladium(0)－Lithium Iodide Cocatalyzed Asymmetric Hydroalkylation of Conjugated Enynes with Pronucleophiles Leading to 1,3-Disubstituted Allenes (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Tsukamoto, Tatsuya Konno, Kazuya Ito, and Takayuki Doi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 17 ページ: 6811-6814
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palladium(0)-catalyzed [4+2] Annulation of Salicylaldehydes and Propargyl Carbonates to Produce 3,4-Dihydro-2-methylene-2H-1-benzopyran-4-ols (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawase Ayumu、Omura Hirotaka、Doi Takayuki、Tsukamoto Hirokazu
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 48 号: 11 ページ: 1402-1405
  • DOI: 10.1246/cl.190642
  • NAID: 130007741835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclodepsipeptide Natural Products Apratoxins A and C and Their Analogs (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Doi, Y. Masuda, M. Yoshida
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 巻: 76 号: 11 ページ: 1170-1175
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.76.1170
  • NAID: 130007503326
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • 年月日: 2018-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total Synthesis of Spiromamakone A and Structure Revision of Spiropreussione A (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Tsukamoto, S.Hanada, Y. Nomura, T. Doi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 86 号: 16 ページ: 9430-9441
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b01075
  • 査読あり
• [雑誌論文] onjugate Addition to Acylketene Acetals Derived from 1,8-Dihydroxynaphthalene and Its Application To Synthesize the Proposed Structure of Spiropreussione A (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Tsukamoto, Y. Nomura, K. Fujiwara, S. Hanada, T. Doi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 20 号: 10 ページ: 3140-3143
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01259
  • 査読あり
• [雑誌論文] A total synthesis and biological evaluation of siladenoserinol A and its analogues (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Yoshida, K. Saito, H. Kato, S. Tsukamoto, T. Doi
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 印刷中 号: 18 ページ: 5147-5150
  • DOI: 10.1002/anie.201801659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic Analysis of the Relationship among 3D Structure, Bioactivity, and Membrane Permeability of PF1171F, a Cyclic Hexapeptide with Paralyzing Effects on Silkworms (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda Yuichi、Tanaka Ren、Ganesan A.、Doi Takayuki
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 82 号: 21 ページ: 11447-11463
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b01975
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of beta-Amino Acid Derivatives by Asymmetric Mannich Reaction in Flow (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Yoshida, K. Umeda, T. Doi
  • 雑誌名: Bulletin of the Chemical Society of Japan 巻: 90 号: 10 ページ: 1157-1163
  • DOI: 10.1246/bcsj.20170194
  • NAID: 130006770674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conformation-Based Design and Synthesis of Apratoxin A Mimetics Modified at the α,β-Unsaturated Thiazoline Moiety (2017)
  • 著者名/発表者名: Onda Yuichi、Masuda Yuichi、Yoshida Masahito、Doi Takayuki
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 60 号: 15 ページ: 6751-6765
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective inhibition of sterolO-acyltransferase 1 isozyme by beauveriolide III in intact cells (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Ohshiro, K. Kobayashi, M. Ohba, D. Matsuda, L. L. Rudel, T. Takahashi, T. Doi, H. Tomoda
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 4163-4163
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04177-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combinatorial Solid-Phase Synthesis and Biological Evaluation of Cyclodepsipeptide Destruxin B as a Negative Regulator for Osteoclast Morphology (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Sato, M. Yoshida, H. Murase, H. Nakagawa, T. Doi
  • 雑誌名: ACS Combinatorial Science 巻: 18 号: 9 ページ: 590-595
  • DOI: 10.1021/acscombsci.6b00076
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 構造活性相関研究を指向した生物活性新奇鎖状ペプチドJBIR-126の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大山皓介、吉田将人、新家一男、土井隆行
  • 学会等名: 第115回有機合成シンポジウム
• [学会発表] Synthesis and Biological Evaluation of 3D Structure-Mimicked Apratoxin A Analogues (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Doi, Kazuki Fukushi, Yuichi Onda, Masahito Yoshida
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 環状テトラペプチドAsperterrestide A の全合成および構造訂正 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大澤宏祐 、菅井柾人、張林楠、増田裕一、吉田将人、土井隆行
  • 学会等名: 第61回天然有機化合物討論会
• [学会発表] 生物活性をもつ中分子環状ペプチドの合成と三次元構造解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土井隆行
  • 学会等名: 第9回CSJ化学フェスタ2019
  • 招待講演
• [学会発表] Synthetic study for novel Foxo3a inhibitor JBIR-141 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Yasoshima, Masahito Yoshida, Teppei Kawahara, Kazuo Shin-ya, and Takayuki Doi
  • 学会等名: The 56th Japanese Peptide Symposium
• [学会発表] 0価パラジウム触媒を用いた共役エンインのヒドロアルキル化反応による光学活性アレン合成法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤和也，金野達也，土井隆行，塚本裕一
  • 学会等名: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] 光学活性なシクロヘキセノンのβ脱離を利用したhaouamine類の全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 塚本裕一、富田昂仁、中村早希、土井隆行
  • 学会等名: 第116回有機合成シンポジウム
• [学会発表] 三次元構造を模倣したapratoxin A誘導体の合成と生物活性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土井隆行，福士和希，恩田勇一，吉田将人
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 中分子環状ペプチドの合成、生物活性、三次元構造 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土井隆行
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
  • 招待講演
• [学会発表] Synthesis, 3D Structure Analysis, and Biological Evaluation of Apratoxin A and Its Analogues (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Doi
  • 学会等名: 10th International Peptide Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 光学活性アジリジンに対する連続アルキル化反応を鍵としたカルノサジン類の効率的合成法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大澤宏祐，窪田準也，土井隆行
  • 学会等名: 第114回有機合成シンポジウム
• [学会発表] 新規抗菌活性を有するTeixobactin の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大澤 宏祐, 徳永 拓野, Thomas Carys, A. Ganesan, 増田 裕一, 土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 抗腫瘍活性を有するAsperterrestide A の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大澤 宏祐, 菅井 柾人, 張 林楠, 増田 裕一, 吉田将人, 土井 隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] デストラキシンB ラクタム誘導体の全合成と生物活性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田 将人, 今野 源, 丹羽 悠菜, 中川 大, 土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Piperidamycin F誘導体の合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人，高橋優輔，関岡直樹，新家一男，土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 東北大学川内キャンパス，仙台
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] Teixobactinの合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤宏祐，徳永拓野，増田裕一，土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 東北大学川内キャンパス，仙台
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] Synthetic study for teixobactin (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Ohsawa, T. Tokunaga, C. Thomas, A. Ganesan, Y. Masuda, T. Doi
  • 学会等名: The 54rd Japanese Peptide Symposium
• [学会発表] スピロママコンAおよび類縁体の合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚本裕一，花田祥吾，熊坂幸一，土井隆行
  • 学会等名: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] Spiropreussione A提唱構造の全合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚本裕一，野村友美，藤原広一，土井隆行
  • 学会等名: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] Teixobactinの合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤宏祐，徳永拓野，Carys Thomas, A. Ganesan, 増田裕一，土井隆行
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] 創薬展開を指向した中分子環状ペプチドdestruxin 類の合成を基盤とする機能評価と高活性分子プローブの創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人，佐藤寛，安達謙太, 今野源, 石田恵崇，村瀬隼人，丹羽悠菜，中川大，土井隆行
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] 3D structure-based design and synthesis of apratoxin A mimetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Onda, Y. Masusa, M. Yoshida, T. Doi
  • 学会等名: 12th Australian Peptide Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and Biological Evaluation of Cyclodepsipeptide Natural Products (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Doi
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS-10)
  • 発表場所: Awaji Yumebutai International Conference Center, Hyogo
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Protein－Protein Interaction Inhibitor Thielocin B1 (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Doi, M. Yoshida, K. Ohsawa, K. Shin-ya, M. Takagi, Y. Uekusa, T. Yamaguchi, K.i Kato, T. Hirokawa, T. Natsume
  • 学会等名: Symposium on Foldamers 2016
  • 発表場所: IECB, Bordeaux-Pessac, France
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] 環状デプシペプチド天然物の全合成と生物活性評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis of Biologically Active Cyclodepsipeptide Natural Product (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Doi
  • 学会等名: The 12th International Symposium on Organic Reactions (ISOR-12)
  • 発表場所: Kyoto Terrsa, Kyoto
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Total synthesis of cyclodepsipeptide natural products and their biological evaluation (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Doi
  • 学会等名: PACIFICHEM2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] カイコ麻痺活性を示す環状ペプチドPF1171類の全合成と三次元構造ー活性相関 (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田裕一，田中錬，土井隆行
  • 学会等名: 第57回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 神奈川県民ホール
  • 年月日: 2015-09-09
• [備考] 東北大学薬学研究科反応制御化学分野学会発表
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation.html
• [備考] Doi Laboratory Presentations
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation-e.html
• [備考] 東北大学薬学研究科反応制御化学分野論文リスト
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication.html
• [備考] Doi Laboratory Publications
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication-e.html
• [備考] 東北大学薬学部，大学院薬学研究科 反応制御化学分野 Doi Laboratory 論文発表
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication.html
• [備考] 東北大学薬学部，大学院薬学研究科 反応制御化学分野 Doi Laboratory 学会発表
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation.html
• [備考] Doi Laboratory, Publication List
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication-e.html
• [備考] Doi Laboratory, Presentations in Symposium
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation-e.html
• [備考] Doi Laboratory, Publication List Japanese
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication-e.html