超微量生物機能性天然中分子の高効率合成

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 15H05842
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 谷野 圭持 北海道大学, 理学研究院, 教授 (40217146)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円); 2019年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2018年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2017年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2016年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2015年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
• キーワード: 合成化学 / 生物機能分子 / フローケミストリー / ソラノエクレピン / シストセンチュウ / ブラシリカルジン

研究成果の概要

従来法では合成困難とされてきた生物機能性天然中分子の実用的な合成法を開発した。標的化合物の１つであるソラノエクレピンAは、ジャガイモシストセンチュウを駆除するための新世代農薬として期待されている。50工程以上の変換反応を経てのみ合成され、ごく微量の入手さえ困難であったが、フロー合成法を導入することで重要中間体の大規模合成を実現した。また、中分子天然物ブラシリカルジンについて、４種類の類縁体を網羅的に全合成することに成功した。ブラシリカルジンは、強力な免疫抑制作用を示すことに加え、テルペン型のコア骨格にアミノ酸部位と糖鎖を含むユニークな構造から、広く注目を集めてきた化合物である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

天然有機化合物の中には、医薬や農薬としての需要がありながら、天然資源からの供給が困難なものが存在する。有機化学の進歩により、人工合成品として供給される化合物がある一方で、複雑な分子構造を持つ中分子化合物には合成困難なものが多く残されている。
本研究の目的は、反応集積化（フロー合成法）など最先端の手法を導入してこの限界を打破し、ソラノエクレピンAに代表される社会的要請の高い超微量天然中分子の高効率合成を達成することにある。ソラノエクレピンAは、世界的な食料生産上の大害虫ジャガイモシストセンチュウを根絶に追い込むための鍵物質とされ、農業分野での実用化が期待されている化合物である。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a 1,3a,6a-Triazapentalene Derivative as a Compact and Thiol-specific Fluorescent Labeling Reagent (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Nakayama, Akira Otani, Tsubasa Inokuma, Daisuke Tsuji, Haruka Mukaiyama, Akira Nakayama, Kohji Itoh, Akira Otaka, Keiji Tanino, and Kosuke Namba
  • 雑誌名: Communications Chemistry 巻: 3 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s42004-019-0250-0
  • NAID: 120006877882
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Lipid Droplet Formation by Ser/Thr Protein Phosphatase PPM1D Inhibitor, SL-176 (2019)
  • 著者名/発表者名: Rui Kamada, Nozomi Kimura, Fumihiko Yoshimura, Keiji Tanino, and Kazuyasu Sakaguchi
  • 雑誌名: Pros One 巻: 14 号: 2 ページ: e0212682-e0212682
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0212682
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of Laurallene (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Fumihiko、Okada Taku、Tanino Keiji
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 2 ページ: 559-562
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic study of andrastins: stereoselective construction of the BCD-ring system (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Fumihiko、Abe Taiki、Ishioka Yuichi、Tanino Keiji
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 72 号: 6 ページ: 384-388
  • DOI: 10.1038/s41429-018-0136-x
  • NAID: 120006651803
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Intermolecular [4+3] Cycloaddition Reaction Using 3-Hydroxy-2-pyrone Derivatives with an Oxyallyl Cation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Suzuki, Takamune Yanagisawa, and Keiji Tanino
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 99 号: 2 ページ: 848-855
  • DOI: 10.3987/com-18-s(f)79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Substituted Cyclopentenol Derivatives via Intramolecular Addition Reaction of Vinylcopper Species (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideomi Yamaga and Keiji Tanino
  • 雑誌名: Synlett 巻: 30 号: 02 ページ: 230-234
  • DOI: 10.1055/s-0037-1611366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of Brasilicardins (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Fumihiko、Itoh Ryusei、Torizuka Makoto、Mori Genki、Tanino Keiji
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 57 号: 52 ページ: 17161-17167
  • DOI: 10.1002/anie.201811403
  • NAID: 120006775546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of (-)-Maldoxin, a Common Biosynthetic Ancestor of the Chloropupukeananin Family (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Suzuki, Soichiro Watanabe, Muhammet Uyanik, Kazuaki Ishihara, Susumu Kobayashi, and Keiji Tanino
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 20 号: 13 ページ: 3919-3922
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01502
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Enantioselective Total Synthesis of (+)-Iso-A82775C, a Proposed Biosynthetic Precursor of Chloropupukeananin (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Takahiro、Watanabe Soichiro、Kobayashi Susumu、Tanino Keiji
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 19 号: 4 ページ: 922-925
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleophilic Addition of Alkanenitriles to Aldehydes via N-Silyl Ketene Imines Generated In Situ (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Fumihiko、Tanino Keiji、Saito Hiroki、Abe Taiki
  • 雑誌名: Synlett 巻: 28 号: 14 ページ: 1816-1820
  • DOI: 10.1055/s-0036-1588424
  • NAID: 120006502485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Ser/Thr phosphatase PPM1D induces neutrophil differentiation in HL-60 cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamada Rui、Kudoh Fuki、Yoshimura Fumihiko、Tanino Keiji、Sakaguchi Kazuyasu
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 162 ページ: 303-308
  • DOI: 10.1093/jb/mvx032
  • NAID: 40021380581
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of Bicyclic Systems Containing an Oxygen Bridge by Isomerization of Cyclic Epoxy Alcohols (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaru Iwakura, Hiroshi Tokura, and Keiji Tanino
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 58 号: 12 ページ: 1223-1226
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.02.023
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthetic Studies on Psiguadial B: Construction of Bicyclo[4.3.1]decane Skeleton via Double Cyclization Reaction of Alkyne Dicobalt Complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Kinebuchi, Ryohei Uematsu, and Keiji Tanino
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 58 号: 14 ページ: 1382-1386
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.02.058
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-reductive Decyanation Reactions of Disubstituted Malononitrile Derivatives Promoted by NaHMDS (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Domon, Masaru Iwakura, and Keiji Tanino
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 58 号: 20 ページ: 1957-1960
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.04.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthetic Studies on Enfumafungin: Stereoselective Synthesis of the CD Ring Segment (2016)
  • 著者名/発表者名: Manabu Fujitani and Keiji Tanino
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 57 号: 43 ページ: 4838-4841
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2016.09.057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthetic Studies on Azadirachtin: Construction of the ABC Ring System via the Diels-Alder Reaction of a Vinyl Allenylsilane Derivative (2015)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Sakurai and Keiji Tanino
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 56 号: 3 ページ: 496-499
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2014.12.062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of yellow and red fluorescent 1,3a,6a-triazapentalenes and the theoretical investigation of their optical properties (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Namba, Ayumi Osawa, Akira Nakayama, Akane Mera, Fumi Tano, Yoshiro Chuman, Eri Sakuda, Tetsuya Taketsugu, Kazuyasu Sakaguchi, Noboru Kitamura, Keiji Tanino
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 6 号: 2 ページ: 1083-1093
  • DOI: 10.1039/c4sc02780a
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acid-catalyzed [4+3] cycloaddition reaction of N-nosyl pyrroles (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata, M.; Fuchigami, R.; Kotaka, R.; Namba, K.; Tanino, K
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 71 号: 26-27 ページ: 4495-4499
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.02.071
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel Inhibitors Targeting PPM1D Phosphatase Potently Suppress Cancer Cell Proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara, S., Kiyota, Y., Chuman, Y., Kowata, A., Yoshimura, F., Tanino, K., Kamada, R., and Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 19 ページ: 6246-6249
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.08.042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total Synthesis of Palau’amine (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Namba, K. Takeuchi, Y. Kaihara, M. Oda, A. Nakayama, A. Nakayama, M. Yoshida, and K. Tanino
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 8731-8731
  • DOI: 10.1038/ncomms9731
  • NAID: 120006999407
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Natural Product Synthesis Based on Cyclization Reactions of Nitriles (2019)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanino
  • 学会等名: The 8th Japanese-Sino Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シアノ基の特性を活用した天然物合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷野圭持
  • 学会等名: 名古屋大学第111回創薬科学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 超微量生物機能性天然中分子の高効率合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷野圭持
  • 学会等名: 第9回CSJ化学フェスタ2019
• [学会発表] Total Synthesis of Natural Products Based on Cyclization Reactions of Nitriles (2019)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanino
  • 学会等名: Hokkaido University & Peking University Joint Symposium 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多環性天然物ソラノエクレピンＡの不斉全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷野 圭持
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
  • 招待講演
• [学会発表] シアノ基の特性を活用した炭素-炭素結合形成法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷野 圭持
  • 学会等名: 平成29年度前期（春季）有機合成化学講習会
  • 招待講演
• [学会発表] シアノ基の特性を活用した天然物合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷野 圭持
  • 学会等名: 第52回天然物化学談話会
  • 招待講演
• [学会発表] シストセンチュウふ化促進物質の化学合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷野 圭持
  • 学会等名: 近畿化学協会合成部会フロー・マイクロ合成研究会 第31回公開講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ふ化促進物質の全合成とジャガイモシストセンチュウ類防除へ向けた実用化研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷野 圭持
  • 学会等名: 日本線虫学会第25回大会（札幌大会）
  • 招待講演
• [学会発表] 有機合成の力で天然物を新世代の農薬にする (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷野 圭持
  • 学会等名: 第7回CSJ化学フェスタ2017
  • 招待講演
• [学会発表] Natural Product Synthesis by Utilizing the Cascade Reactions of Alkyne Dicobalt Complexes (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanino
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Integrated Synthesis
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2016-11-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シストセンチュウふ化促進物質の全合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷野圭持
  • 学会等名: 第31回農薬デザイン研究会
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] 全合成の現場から：誰のための反応開発か？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷野圭持
  • 学会等名: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 清水文化会館マリナート（静岡県・静岡市）
  • 年月日: 2016-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis of Complex Polycyclic Natural Compounds (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanino
  • 学会等名: Peking University & Hokkaido University Joint Seminar on Organic Chemistry and Chemical Biology
  • 発表場所: 北京（中国）
  • 年月日: 2016-05-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis of Complex Polycyclic Natural Compounds (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanino
  • 学会等名: The 12th International Symposium on Organic Reactions
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Asymmetric Total Synthesis of Complex Polycyclic Natural Products (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanino
  • 学会等名: The 25th Symposium on Optically Active Compounds
  • 発表場所: 日本薬学会館長井ホール（東京都・渋谷区）
  • 年月日: 2015-11-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis of Complex Polycyclic Natural Products (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanino
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Ambitious Leader’s Program Fostering Future Leaders to Open New Frontiers in Material Science
  • 発表場所: 北海道大学鈴木ホール（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 天然有機化合物の全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日本化学会
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 9784759813876
• [産業財産権] PPM1D阻害剤 (2020)
  • 発明者名: 坂口和靖，谷野圭持，他７名
  • 権利者名: 坂口和靖，谷野圭持，他７名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-040300
  • 出願年月日: 2020
• [学会・シンポジウム開催] The 2nd International Symposium on Middle Molecular Strategy for Young Scientists (2019)