非平衡開放系を利用する反応集積化による精密合成反応の開発

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 15H05845
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松原 誠二郎 京都大学, 工学研究科, 教授 (90190496)
• 研究分担者: 浅野 圭佑 京都大学, 工学研究科, 助教 (90711771)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 69,420千円 (直接経費: 53,400千円、間接経費: 16,020千円); 2019年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2018年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2017年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2016年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2015年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
• キーワード: 反応集積化 / 有機分子触媒 / 動的速度論的分割 / 光学活性複素環 / 軸不斉化合物 / キュバン / キラルキュバン / キラル分子 / 電荷シフト結合 / 有機亜鉛アート錯体 / ラジカル反応 / フロー合成 / PPIs創薬 / 光学活性 / ファーマコフォア / 亜鉛アート錯体 / 光学活性化合物 / 不斉合成 / 非平衡開放系 / 中分子医薬 / マイクロフロー / ペプチド創薬 / 有機亜鉛 / ハロゲン－金属交換 / フロー・マイクロ / イメージング / 二官能基性 / 天然物合成 / 重水素 / ポリケチド / ペンタピリン / 有機典型金属 / 複素環

研究成果の概要

種々の病気の原因となるタンパク－タンパク相互作用を阻害するのに有効な中分子は、広範な領域でタンパクと相互作用するために、最低３方向に疎水性基を伸張させることが望ましい。そのため、複数の不斉中心を有する分子・軸不斉分子・不斉正立方体分子の三種類に注目し、それらの分子の一挙合成を行なった。この目的を達成するために反応集積化を利用した。非平衡解放系であるフロー法も含め検討したが、反応活性種が自動的に制御されるタンデム反応が有効であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

中分子医薬を指向した研究を行った結果、広範な領域でタンパクと相互作用するために、複数の不斉中心を有する分子・軸不斉分子・不斉正立方体分子の新規合成法を開発することができた。この合成法は、通常複数の反応を組み合わせて段階的に行うが、本研究では、複数の反応を触媒の工夫、活性種の工夫を行うことにより可能にした。作り上げた分子は、そのものが直接中分子医薬になるものではないものの、新規な高立体選択的反応の概念を提案することができた。

研究成果

• [国際共同研究] Queensland University(オーストラリア)
• [国際共同研究] クイーンズランド大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] クィーズランド大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] フライブルグ大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Albert-Luwig-University Freiburg(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Queensland(オーストラリア)
• [国際共同研究] Albert-Ludwigs-Universität Freiburg(ドイツ)
• [雑誌論文] Cubane Chirality via Substitution of “Hidden” Regular Tetrahedron (2020)
  • 著者名/発表者名: N. Yoshino, Y. Kato, T. Mabit, Y. Nagata, C. M. Williams, M. Harada, A. Muranaka, M. Uchiyama, S. Matsubara
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 22 号: 11 ページ: 0000-0000
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01142
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Enantioselective Bromination of Axially Chiral Cyanoarenes in the Presence of Bifunctional Organocatalysts (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Wada, Akira Matsumoto, Keisuke Asano,* and Seijiro Matsubara*
  • 雑誌名: RSC Advances 巻: 9 号: 54 ページ: 31654-31658
  • DOI: 10.1039/c9ra05532k
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nickel-Catalyzed [5+2] Cycloaddition of 10π-Electron Aromatic Benzothiophenes with Alkynes To Form Thermally Metastable 12π-Electron Nonaromatic Benzothiepines (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Inami, T. Takahashi, Y. Kurahashi, S. Matsubara
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 141 号: 32 ページ: 12541-12544
  • DOI: 10.1021/jacs.9b07948
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chlorotrifluoromethylation of Terminal Olefins by Atom Transfer‐Type Radical Reaction Catalyzed by Cobalt Complexes (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Maeda, T. Kurahashi, S. Matsubara
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: 2019 号: 28 ページ: 4613-3616
  • DOI: 10.1002/ejoc.201900834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Aza-Diels Alder Reaction with Ion-Paired ; Iron Lewis Acid ; Brønsted Acid Catalyst (2019)
  • 著者名/発表者名: Rei Tomifuji, Takuya Kurahashi, and Seijiro Matsubara
  • 雑誌名: Chem. Eur. J 巻: 印刷中 号: 38 ページ: 8987-8991
  • DOI: 10.1002/chem.201901563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cationic Cobalt Porphyrin-Catalyzed Allylation of Aldehydes with Allyltrimethylsilanes (2019)
  • 著者名/発表者名: Rei Tomifuji, Shota Masuda, Takuya Kurahashi, and Seijiro Matsubara
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 3834-3837
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01303
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Protocol for an Iodine-Metal Exchange Reaction on Cubane Using Lithium Organozincates (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumi Kato, Craig M. Williams, Masanobu Uchiyama, Seijiro Matsubara
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 2 ページ: 473-475
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03721
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Kinetic Resolution of Acylsilane Cyanohydrins via Organocatalytic Cycloetherification (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Matsumoto, Keisuke Asano,* and Seijiro Matsubara*
  • 雑誌名: Chemistry ― An Asian Journal 巻: 14 号: 1 ページ: 116-120
  • DOI: 10.1002/asia.201801600
  • 査読あり
• [雑誌論文] trans-Cyclooctenes as Halolactonization Catalysts (2018)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Einaru, Kenta Shitamichi, Tagui Nagano, Akira Matsumoto, Keisuke Asano,* and Seijiro Matsubara*
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 57 号: 42 ページ: 13863-13867
  • DOI: 10.1002/anie.201808320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catalytic Approaches to Optically Active 1,5-Benzothiazepines (2018)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Asano* and Seijiro Matsubara*
  • 雑誌名: ACS Catalysis 巻: 8 号: 7 ページ: 6273-6282
  • DOI: 10.1021/acscatal.8b00908
  • 査読あり
• [雑誌論文] H/D Exchange Using Hot Heavy Water (2018)
  • 著者名/発表者名: Seijiro Matsubara, Kenichi Ishibashi, Maung Gone Yi Thaw, Yudai Morota, Tomomi Umemura, Yumi Kato
  • 雑誌名: Chimia 巻: 72 号: 12 ページ: 853-858
  • DOI: 10.2533/chimia.2018.853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Transformations Using Bis(iodozincio)methane–The Role of Chelation in Main Group Organometallic Chemistry (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Matsubara
  • 雑誌名: Bulletin of the Chemical Society of Japan 巻: 91 号: 1 ページ: 82-86
  • DOI: 10.1246/bcsj.20170281
  • NAID: 130006309042
  • ISSN: 0009-2673, 1348-0634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-controlled Behavior of Ag(I) π Complex as σ-Lewis Acid, (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Maeda, T. Takahashi, R. Tomifuji, N. Hirao, T. Kurahashi, S. Matsubara
  • 雑誌名: Chem. Lett. 巻: 47 号: 4 ページ: 532-535
  • DOI: 10.1246/cl.180052
  • NAID: 130006638878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bifunctional Organocatalysts for the Asymmetric Synthesis of Axially Chiral Benzamides (2017)
  • 著者名/発表者名: R. Miyaji, Y. Wada, A. Matsumoto, K. Asano, S. Matsubara
  • 雑誌名: Beilstein J. Org. Chem. 巻: 13 ページ: 1518-1523
  • DOI: 10.3762/bjoc.13.151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Asymmetric Net Cycloaddition for Access to Diverse Substituted 1,5-Benzothiazepines (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Fukata, K. Yao, R. Miyajio, K. Asano, S. Matsubara
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 82 号: 23 ページ: 12655-12668
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b02451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organocatalytic Enantio- and Diastereoselective Cycloetherification via Dynamic Kinetic Resolution of Chiral Cyanohydrins (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Yoneda, Y. Fujii, A. Matsumoto, K. Asano, S. Matsubara
  • 雑誌名: Nat. Chommun. 巻: 8 号: 1 ページ: 1397-1397
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01099-x
  • NAID: 120006364086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation Organozinc Reagents via Catalyst Controlled Three Component Coupling between Alkyne, lodoarene, and Bis(iodozincio)methane (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Shimada, Z. Ikeda, S. Matsubara
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 19 ページ: 3335-3337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Axial Chirality in 8-Arylquinolines via Halogenation Reactions Using Bifunctional Organocatalysts (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryota Miyaji Keisuke Asano Seijiro Matsubara
  • 雑誌名: Chemistry A European Journal 巻: 23 号: 42 ページ: 9996-10000
  • DOI: 10.1002/chem.201701707
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] "Naked" Lithium Cation: Strongly Activated Metal Cations Facilitated by Carborane Anions (2017)
  • 著者名/発表者名: Yu Kitazawa, Ryo Takita, Kengo Yoshida, Atsuya Muranaka, Seijiro Matsubara, Masanobu Uchuyama
  • 雑誌名: Journal of Organic Chemistry 巻: 82 号: 4 ページ: 1931-1935
  • DOI: 10.1021/acs.joc.6b02677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Cycloetherification via the Kinetic Resolution of Alcohols Using Chiral Phosphoric Acid Catalysts (2016)
  • 著者名/発表者名: Naomi Yoneda, Akira Matsumoto, Keisuke Asano, Seijiro Matsubara
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 45 号: 11 ページ: 1300-1303
  • DOI: 10.1246/cl.160727
  • NAID: 130005509389
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A chiral phosphoric acid catalyst for asymmetric construction of 1,3-dioxanes (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira MATSUMOTO, Keisuke ASANO, Seijiro MATSUBARA
  • 雑誌名: Chemical Communication 巻: 51 号: 58 ページ: 11693-11696
  • DOI: 10.1039/c5cc04124d
  • NAID: 120005670882
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diastereoselective Reduction of beta-(1,3-Dioxan-4-yl)ketones (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira MATSUMOTO, Keisuke ASANO, Seijiro MATSUBARA
  • 雑誌名: Synlett 巻: 26 号: 13 ページ: 1872-1874
  • DOI: 10.1055/s-0034-1378725
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Preparation of an Arenylmethylzinc Reagent with Functional Groups by Chemoselective Cross-Coupling Reaction of Bis(iodozincio)methane with Iodoarenes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yukako SHIMADA, Ryosuke HARAGUCHI, Seijiro MATSUBARA
  • 雑誌名: Synlett 巻: 26 号: 17 ページ: 2395-2398
  • DOI: 10.1055/s-0034-1381044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ruthenium-Porphyrin-Catalyzed [4+2] Cycloaddition of alpha,beta-Unsaturated Imines and Aldehydes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuki MAEDA, Takuma TERADA, Takahiro IWAMOTO, Takuya KURAHASHI, Seijiro MATSUBARA
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 17 号: 21 ページ: 5284-5287
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b02654
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chemo- and regioselective preparation of zinc enolate from thiol esters by palladium catalyzed cross-coupling reaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke HARAGUCHI, Zenichi IKEDA, Akihiro OoGURI, Seijiro MATSUBARA
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 71 号: 46 ページ: 8830-8837
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.08.060
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Asymmetric Synthesis of Spiroketals with Aminothiourea Catalysts (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki YONEDA, Yukihiro FUKADA, Keisuke ASANO, Seijiro MATSUBARA
  • 雑誌名: Angewandte Chemie-International Edition 巻: 54 号: 51 ページ: 15497-15500
  • DOI: 10.1002/anie.201508405
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Organocatalytic Enantio- and Diastereoselective Cycloetherification of Chiral Cyanohydrins (2019)
  • 著者名/発表者名: K, Asano, S. Matsubara
  • 学会等名: 5th International Symposium on Middle Molecular Strategy (ISMMS-5)
  • 国際学会
• [学会発表] Desymmetrization of gem-Diols via Asymmetric Cycloetherification Using Bifunctional Organocatalysts (2019)
  • 著者名/発表者名: R. Murata, A. Matsumoto, K. Asano, S. matsubara
  • 学会等名: 5th International Symposium on Middle Molecular Strategy (ISMMS-5)
  • 国際学会
• [学会発表] 光学活性分子の新規合成法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原誠二郎
  • 学会等名: 第36回有機合成化学セミナー
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 立体配座制御を利用する光学活性分子合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原誠二郎
  • 学会等名: 第11回北里化学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 1B4-35 キラルキュバンの合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉野菜々
  • 学会等名: 日本化学会第100春季年会
• [学会発表] 1F5-41 重水水熱条件による芳香族化合物の H/D 交換反応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅村友美・松原誠二郎・矢田 陽・ 佐藤一彦・石原 司
  • 学会等名: 日本化学会第100春季年会
• [学会発表] Preparation of Chiral Molecules for Pharmacophores (2019)
  • 著者名/発表者名: Seijiro Matsubara
  • 学会等名: 第27回 International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selective Synthesis of Novel Trisubstituted Molecular Skeleton - Selective Halogenation Strategy - (2018)
  • 著者名/発表者名: Seijiro Matsubara
  • 学会等名: JGP-Sustainable-Oriented Organic Synthesis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chematicaのもたらすもの (2018)
  • 著者名/発表者名: 松原誠二郎
  • 学会等名: 化学と情報科学との融合による新化学創成研究会2018
  • 招待講演
• [学会発表] Selective Molecular Transformation by Bifunctional Reagent and Catalyst (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Matsubara
  • 学会等名: FJS2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] R4ZnLi2を用いるヨードキュバンの新規ハロゲン－金属交換反応 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤結美,松原誠二郎
  • 学会等名: 第64回有機金属化学討論会
• [学会発表] 多置換キュバンの選択的合成法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤結美,松原誠二郎
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] gem-二亜鉛種を用いた3-Aryl-2-germyl-1,3-butadieneの合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋賢史,松原誠二郎
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] Organocatalytic Enantio- and Diastereoselective Cycloetherification via Dynamic Kinetic Resolution of Chiral Cyanohydrins (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Asano
  • 学会等名: The 12th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-12)/The 3rd Advanced Research Network on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ARNCEOCA-3)
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Novel Molecular Transformations Based on Molecular Recognition and Reaction Integration Using Methylene Dizinc Species (2017)
  • 著者名/発表者名: Seijiro Matsubara
  • 学会等名: 日本化学会第97回春季年会
  • 発表場所: 慶応大学，日吉
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 触媒により制御するアルキン，ヨウ化アレーン，二亜鉛メチレン間の三成分カップリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 島田有香子，松原誠二郎
  • 学会等名: 第６３回有機金属化学討論会
  • 発表場所: 早稲田大学，東京
  • 年月日: 2016-09-14
• [学会発表] Bis(iodozincio)methane for Integrated Reaction (2016)
  • 著者名/発表者名: Seijiro MATSUBARA
  • 学会等名: The 12th International Symposium on Organic Reactions
  • 発表場所: 京都テルサ
  • 年月日: 2016-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selective Molecular Transformation by Bifunctional Reagent and Catalyst (2016)
  • 著者名/発表者名: Seijiro Matsubara
  • 学会等名: TrostCon 75
  • 発表場所: Stanford University, Palo Alto, USA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selective Molecular Transformation by Bifunctional Reagent and Catalyst (2016)
  • 著者名/発表者名: Seijiro Matsubara
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on Middle Molecular Strategy
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター，大阪
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Asymmetric Synthesis Based on Conformational Control (2015)
  • 著者名/発表者名: Seijiro MATSUBARA
  • 学会等名: The 6th International Collaborative and Cooperative Chemistry Symposium
  • 発表場所: ソウル国立大学
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] コンフォメーション制御に基づく不斉合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松原誠二郎
  • 学会等名: 平成27年度有機合成化学北陸セミナー
  • 発表場所: 富山観光ホテル
  • 年月日: 2015-10-02
  • 招待講演
• [図書] The Chemistry of Organoaluminum Compounds, Chapter 7 (2017)
  • 著者名/発表者名: Seijiro Matsubara (Eds. Laurent Micouin, Ilan Marek, Zvi Rappoporrt)
  • 出版者: Wiley
• [図書] he Chemistry of Bis-Aluminated Compounds (Patai's Chemistry of Functional Groups) (2016)
  • 著者名/発表者名: Seijiro MATSUBARA
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: John Wiley & Sons
• [備考] The Matsubara Group
  • URL: https://smatsubara.wixsite.com/matsubara-kyoto-u/publications-jp
• [備考] 京都大学大学院工学研究科材料化学専攻松原研究室 Publications
  • URL: https://smatsubara.wixsite.com/matsubara-kyoto-u/publications-jp
• [備考] 有機触媒の化学
  • URL: http://smatsubara.wixsite.com/matsubara-kyoto-u/organocatalysts-jp
• [備考] Publications
  • URL: http://smatsubara.wixsite.com/matsubara-kyoto-u/publications-jp
• [備考] The Matsubara Group
  • URL: http://smatsubara.wix.com/matsubara-kyoto-u