リポクオリティが制御する膜マイクロドメインの動態と機能

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 15H05903
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 反町 典子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子炎症制御プロジェクト長 (30217468)
• 研究分担者: 田口 友彦 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (10300881)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 96,070千円 (直接経費: 73,900千円、間接経費: 22,170千円); 2019年度: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2018年度: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2017年度: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2015年度: 28,470千円 (直接経費: 21,900千円、間接経費: 6,570千円)
• キーワード: 膜脂質ドメイン / 炎症 / シグナル伝達 / リポクオリティ / 脂質膜ドメイン / スフィンゴ脂質 / マクロファージ / 好中球 / 脂質マイクロドメイン / 自然免疫細胞 / 膜マイクロドメイン / 脂質マクロドメイン / 自然免疫 / 脂質 / 細胞・組織 / Toll様受容体 / スフィンゴミエリン / 樹状細胞 / 免疫学 / 細胞膜マイクロドメイン / 脂肪酸 / 脂質プローブ / エンドリソソーム

研究成果の概要

細胞膜やオルガネラを構築する膜ドメインは、物理的区画であると同時にシグナルを媒介する場を提供する。本研究は、膜の特定の機能ドメインを構築する脂質分子種が炎症細胞の機能発現において果たす役割を、新たに開発された脂質プローブを用いて解析した。ゴルジ体やリソソーム上のスフィンゴミエリンによって構築されるドメインが、STINGやTLR9のシグナル伝達に重要な役割を果たすことを見出した。さらに膜タンパク質のシス型相互作用によるスフィンゴ脂質の膜ドメインが、マクロファージの大容量貪食に重要であることを見出した。本研究成果は、細胞内の脂質膜ドメインの新たな機能と新たな炎症制御機構を明らかにしたものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

エネルギー源、メディエーターとしての役割についての理解に比し、膜としての脂質の機能解析の現状は、ツールも少なく困難が多い。そのような状況下で、本研究は新たな脂質プローブを用い、細胞機能発現における“膜脂質ドメインの質”の重要性を明らかにしたものである。同時に、膜受容体とシグナル分子という、タンパク質を中心として理解が進められてきた炎症応答に、膜脂質ドメインが担う細胞内の空間的炎症制御のメカニズムが明らかになったという点において、新たな炎症制御概念を樹立するとともに、治療戦略の作出に新たな可能性をもたらした。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] Yeungnam大学(韓国)
• [国際共同研究] University of California San Francisco(米国)
• [国際共同研究] Aarhus University(デンマーク)
• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [国際共同研究] University of Ottawa(Canada)
• [雑誌論文] Soluble SLAMF7 Promotes the Growth of Myeloma Cells via Homophilic Interaction with Surface SLAMF7. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Hori M, Iha H, Toyama-Sorimachi N, Hagiwara S, Kuroda Y, Koyama D, Izumi T, Yasui H, Suzuki A, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 34 号: 1 ページ: 180-195
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0525-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cullin‐3/KCTD10 E3 complex is essential for Rac1 activation through RhoB degradation in human epidermal growth factor receptor 2‐positive breast cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Akari、Maekawa Masashi、Kawai Katsuhisa、Nakayama Jun、Araki Nobukazu、Semba Kentaro、Taguchi Tomohiko、Kamei Yoshiaki、Takada Yasutsugu、Higashiyama Shigeki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 2 ページ: 650-661
  • DOI: 10.1111/cas.13899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FAM48A mediates compensatory autophagy induced by proteasome impairment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Iemura SI, Natsume T, Mukai K, Taguchi T, Hirayama S, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 24 号: 8 ページ: 559-568
  • DOI: 10.1111/gtc.12708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type I interferon limits mast-cell-mediated anaphylaxis by controlling secretory-granule homeostasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Shimabukuro-Demoto S, Tsutsui H, Toyama-Sorimachi N
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: 17 号: 11 ページ: e3000530-e3000530
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] オルガネラを基軸とした炎症制御機構の理解と疾患治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 反町典子、Nguyen Tien Dat、小林俊彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 72 ページ: 313-321
• [雑誌論文] Innate immunity signalling and membrane trafficking (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Tomohiko、Mukai Kojiro
  • 雑誌名: Current Opinion in Cell Biology 巻: 59 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.ceb.2019.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STING palmitoylation as a therapeutic target (2019)
  • 著者名/発表者名: Hansen Anne Louise、Mukai Kojiro、Schopfer Francisco J.、Taguchi Tomohiko、Holm Christian K.
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Immunology 巻: 16 号: 3 ページ: 236-241
  • DOI: 10.1038/s41423-019-0205-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predominant localization of phosphatidylserine at the cytoplasmic leaflet of the ER, and its TMEM16K-dependent redistribution (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Takuma、Cheng Jinglei、Tatematsu Tsuyako、Ebata Aoi、Kamikawa Hiroki、Fujita Akikazu、Gyobu Sayuri、Segawa Katsumori、Arai Hiroyuki、Taguchi Tomohiko、Nagata Shigekazu、Fujimoto Toyoshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 27 ページ: 13368
  • DOI: 10.1073/pnas.1822025116
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/e62284b2-5567-40aa-b36c-45c5ca281a73
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exosome-associated Shiga toxin 2 is released from cells and causes severe toxicity in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takahashi, M., Yamasaki, S., Murata, M., Kano, F., Motoyama, J., Yamate, J., Omi, J., Sato, W., Ukai, H., Shimasaki, K., Ikegawa, M., Tamura-Nakano, M., Yanoshita, R., Nishino, Y., Miyazawa, A., Natori, Y., Toyama-Sorimachi, N., Nishikawa, N.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 10776-10776
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29128-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 炎症・感染応答を担うオルガネラ (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林俊彦、向井康治朗、田口友彦、反町典子
  • 雑誌名: 臨床免疫アレルギー科 巻: 69 ページ: 99-106
  • NAID: 40021436778
• [雑誌論文] Lysosome biogenesis regulated by the amino-acid transporter SLC15A4 is critical for functional integrity of mast cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Toshihiko、Tsutsui Hidemitsu、Shimabukuro-Demoto Shiho、Yoshida-Sugitani Reiko、Karyu Hitomi、Furuyama-Tanaka Kaori、Ohshima Daisuke、Kato Norihiro、Okamura Tadashi、Toyama-Sorimachi Noriko
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 12 ページ: 551
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel role for PHT1 in the disposition of l-histidine in brain: In vitro slice and in vivo pharmacokinetic studies in wildtype and Pht1 null mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang XX, Hu Y, Keep RF, Toyama-Sorimachi N, Smith DE.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 15 ページ: 94-102
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2016.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endosomal phosphatidylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsudaira, T., K. Mukai, T. Noguchi, J. Hasegawa, T. Hatta, S. Iemura, T. Natsume, N. Miyamura, H. Nishina, J. Nakayama, K. Semba, T. Tomita, S. Murata, H. Arai, and T. Taguchi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 651-651
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01255-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 細胞膜の機能的区画化におけるクラスターとドメインの概念とその制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 反町典子
  • 雑誌名: 生体の科学 特集号「脂質ワールド」 巻: 67 ページ: 220-226
• [雑誌論文] Separation of Intracellular Vesicles for Immunoassays. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Tanaka T, and Toyama-Sorimachi N.
  • 雑誌名: Bio-protocol 巻: 5(16)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The assembly of EDC4 and Dcp1a into processing bodies is critical for the translational regulation of IL-6 (2015)
  • 著者名/発表者名: Seto E, Yoshida-Sugitani R, Kobayashi T, Toyama-Sorimachi N
  • 雑誌名: PLos One 巻: 10 号: 5 ページ: e0123223-e0123223
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123223
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 細胞内アミノ酸輸送に依存した新たなTLRシグナル制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林俊彦、反町典子
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 34 ページ: 557-561
• [雑誌論文] リソソーム環境に依存した炎症シグナルと自己免疫疾患の病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林俊彦、反町典子
  • 雑誌名: 実験医学増刊号 巻: 33 ページ: 75-82
• [学会発表] 自然免疫分子STINGの活性化を支えるコルジ体脂質ドメイン (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口友彦、向井康治朗
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫分子STINGの活性を厳密に制御する細胞内物質輸送 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口友彦、向井康治朗
  • 学会等名: 2019年生理学研究所研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫分子STINGの活性化分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向井康治朗、仁木隆裕、新井洋由、田口友彦
  • 学会等名: 第92回生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Indication of the involvement of a Golgi sphingomyelin-enriched domain in the inntate immunity signalling (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Taguchi
  • 学会等名: GLYCO25th
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cis-interaction between NK receptor and MHC class I mediates bulk phagocytosis in macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyama-Sorimachi, N. Tomochiko Taguchi
  • 学会等名: The 48th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Unique role of an oligopeptide transporter SLC15A3 in the lung inflammation and resolution (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Nguyen-Tien D., Toyama-Sorimachi N
  • 学会等名: The 48th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] SLC15A3 inhibits autophagy in macrophages and dendritic cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nguyen-Tien D., Kobayashi T., Dohmae N., Taguchi T., Toyama-Sorimachi, N.
  • 学会等名: The 48th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Sphingolipid microdomains in innate immune cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Toyama-Sorimachi.
  • 学会等名: 2nd International Conference on LipoQuality 2019 (60th ICBL Satellite Symposium）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エンドリソソームに依存した炎症制御ー疾患横断的治療標的の探索に向けてー (2019)
  • 著者名/発表者名: 反町典子
  • 学会等名: 免疫サマースクール2019 in 愛媛
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of the allergic inflammation by non-canonical type I interferon signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Toyama-Sorimachi, N.
  • 学会等名: 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon.
• [学会発表] Regulation of the allergic inflammation by non-canonical type I interferon signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Tsutsui, H., Toyama-Sorimachi, N.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会・総会
• [学会発表] Controlling the innate immune signaling by the proton-coupled peptide transporters. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Toyama-Sorimachi, N.
  • 学会等名: The 9th Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
• [学会発表] リソソーム局在型アミノ酸トランスポーターに依存した炎症制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 反町典子、小林俊彦.
  • 学会等名: 感覚免疫研究会2018
• [学会発表] トランスポータータンパク質を標的とした自己免疫疾患治療薬の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: Noriko Toyama-Sorimachi
  • 学会等名: 第138年会日本薬学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症シグナルのハブとしてのエンドリソソームとその制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林俊彦、反町典子
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] リソソーム局在型オリゴペプチドトランスポーターSLC15A4によるマスト細胞の炎症応答制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林俊彦, 筒井英充，大島大輔，反町典子
  • 学会等名: 第12回トランスポーター研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory role of SLC15A3 in the systemic inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Tsutsui H, Ohshima D, Toyama-Sorimachi N
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Regulatory role of a lysosome-resident oligopeptide transporter SLC15A4 in the inflammatory responses of mast cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Tsutsui H, Ohshima D, Toyama-Sorimachi N.
  • 学会等名: Annual meeting of the International Cytokine and Interferon Society (Cytokines 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Lysosome-resident amino acid/oligopeptide transporter, SLC15A4, as a therapeutic target for systemic lupus erythematosus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriko Toyama-Sorimachi, Toshihiko Kobayashi
  • 学会等名: 第32回年会薬物動態学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Environmental control of endosomes/lysosomes by SLC15A4 is crucial for inflammatory responses and disease pathogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noriko Toyama-Sorimachi
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory role of an oligopeptide transporter SLC15A4 in inflammatory responses in mast cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ohshima D, Toyama-Sorimachi N
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Melbourne, Australia.
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] Transporter SLC15A4 Regulates Allergic Reactions by Controlling Mast Cell Homeostasis and Inflammatory Response (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ohshima D, Toyama-Sorimachi N.
  • 学会等名: Gordon Research Conference “Membrane Transport Proteins”
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of inhibitory receptor Ly49Q on SCV formation and inflammatory response triggered by Salmonella (2016)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Handa, Noriko Toyama-Sorimachi
  • 学会等名: 第８９回 日本細菌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] 自己免疫疾患の新規治療標的としてのエンドリソソームシステムと創薬への取り組み (2016)
  • 著者名/発表者名: 反町典子
  • 学会等名: 千葉大学リーディング大学院セミナー
  • 発表場所: 千葉
  • 招待講演
• [学会発表] The Histidine transporter SLC15A4 regulates allergic responses by tuning the endo/lysosomal condition of mast cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ohshima D, Toyama-Sorimachi N.
  • 学会等名: 第４４回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] A possible involvement of endo-exocytosis coupling machinery in granule-dependent NK cytotoxicity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Machida A, Kobayashi T, Toyama-Sorimachi N.
  • 学会等名: 第４４回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] A cis-interaction MHC class I receptor, Ly49Q mediates macropinocytic uptake of extracellular antigens (2015)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Handa, Noriko Toyama-Sorimachi
  • 学会等名: 第４４回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] MHC class I and its cis-interacting receptor shape GPCR signaling platform and orchestrate neutrophil chemotaxis (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriko Toyama-Sorimachi, Yutaka Handa
  • 学会等名: 第４４回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] サルモネラ感染における抑制性レセプターLy49Qの機構解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 半田 浩、反町 典子
  • 学会等名: 日本細菌学会関東支部インターラボセミナー
  • 発表場所: 国立国際医療研究センター（東京・新宿区）
  • 年月日: 2015-08-06
  • 招待講演
• [図書] The Lipid (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口友彦
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779223211
• [備考] 藤本先生との共同研究成果(PNAS)発表
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2019/06/press20190617-02-sekizui.html
• [備考] 国立国際医療研究センター研究所分子炎症制御プロジェクトHP
  • URL: http://square.umin.ac.jp/Sori_Lab/index.html
• [備考] 国立国際医療研究センター研究所分子炎症制御プロジェクト
  • URL: http://square.umin.ac.jp/Sori_Lab/
• [備考] 分子炎症制御プロジェクト 反町研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/Sori_Lab/
• [備考] 第19回免疫サマースクール in 湘南
  • URL: http://www.ss2017.umin.jp/
• [備考] 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
  • URL: http://www.rincgm.jp/department/pro/01/
• [備考] 国立国際医療研究センター研究所分子炎症制御プロジェクト
  • URL: http://square.umin.ac.jp/Sori_Lab/results.html