神経から筋・代謝へのメカノストレス伝達と適応応答機構

• 研究領域: 宇宙からひも解く新たな生命制御機構の統合的理解
• 研究課題/領域番号: 15H05937
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 東谷 篤志 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (40212162)
• 研究分担者: 東端 晃 国立研究開発法人宇宙航空研究開発機構, 有人宇宙技術部門, 主任研究開発員 (30360720)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 84,110千円 (直接経費: 64,700千円、間接経費: 19,410千円); 2019年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2018年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2017年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2016年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2015年度: 28,470千円 (直接経費: 21,900千円、間接経費: 6,570千円)
• キーワード: 重力 / 筋萎縮 / メカノトランスダクション / ドーパミン / BMP/TGF-b / カルシウムシグナル / 宇宙滞在 / メカノストレス / 筋 / 神経 / カルシウム / ミトコンドリア / エピゲノム変化 / 無重力 / 筋委縮 / 宇宙飛行 / Cエレガンス / ストレス / メカノ / 宇宙実験 / 生体機能 / 重力応答 / 筋形成 / 分子遺伝学 / メカノセンサー / 宇宙

研究成果の概要

本研究では宇宙実験ならびに地上での様々な培養条件下で、線虫のどのようなメカノセンサー分子・神経細胞系を介して、筋、代謝変化へと適応応答するのか、分子遺伝学的かつ網羅的なオミクス解析を行った。その結果、宇宙微小重力下で成長した線虫では、筋の発達抑制ならびにミトコンドリア活性の低下、その上位で運動神経から放出される成長因子BMPと、感覚神経におけるドーパミンのいずれもが低下し、神経から筋の運動能力に影響することを明らかにした。また、ミトコンドリア障害から筋萎縮に至る機構は、筋細胞質でCa2+が過剰蓄積しFurin、MMPsの活性化、ECMの分解が筋崩壊の主な過程であることを証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

筋細胞におけるミトコンドリア障害からその萎縮に向かうメカニズムの解明は、老化に伴う筋萎縮機構に通じる。今回、Ca2+過剰が筋細胞のECM分解を促し、最終的に筋細胞の崩壊プロセスが進行することを明らかにしたが、この機構は加齢や筋ジストロフィー症においても同様にみられることから、ECMの分解に関わるMatrix Metalloprotease (MMP)やその活性化酵素FurinもいずれもCa2+依存性のendopeptidasesなど分解に関わる酵素の抑制は、宇宙フライト時における筋細胞の萎縮、崩壊のみならず加齢や疾病による筋萎縮を抑えるターゲット分子になることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] University of Nottingham/University of Exeter(英国)
• [国際共同研究] Yonsei University(韓国)
• [国際共同研究] University of Exeter/University of Nottingham(英国)
• [国際共同研究] University of Nottingham, Derby, UK/University of Exeter, Exeter, UK(英国)
• [雑誌論文] Increased hydrostatic pressure induces nuclear translocation of DAF-16/FOXO in C.elegans (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Naoshi、Morimatsu Masatoshi、Fujita Ayano、Teranishi Mika、Sudevan Surabhi、Watanabe Masaru、Iwasa Hiroaki、Hata Yutaka、Kagi Hiroyuki、Nishiyama Masayoshi、Naruse Keiji、Higashitani Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 号: 4 ページ: 853-858
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction causes Ca2+ overload and ECM degradation?mediated muscle damage in C. elegans (2019)
  • 著者名/発表者名: Sudevan Surabhi、Takiura Mai、Kubota Yukihiko、Higashitani Nahoko、Cooke Michael、Ellwood Rebecca A.、Etheridge Timothy、Szewczyk Nathaniel J.、Higashitani Atsushi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 8 ページ: 9540-9550
  • DOI: 10.1096/fj.201802298r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nematode Muscles Project in Spaceflight Experiment (2018)
  • 著者名/発表者名: Sudevan S, Hashizume T, Yano S, Kuriyama K, Momma K, Harada S, Umehara M, Higashibata A, Higashitani A.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｓｐａｃｅ 巻: 32 号: 0 ページ: 6-10
  • DOI: 10.2187/bss.32.6
  • NAID: 130007430368
  • ISSN: 0914-9201, 1349-967X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reactive oxygen species up-regulate expression of muscle atrophy-associated ubiquitin ligase Cbl-b in rat L6 skeletal muscle cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuushi Okumura et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: C721-C731
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00184.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 微小重力に対する線虫の応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東谷篤志
  • 雑誌名: 生体の科学（特集 宇宙の極限環境から生命体の可塑性をさぐる） 巻: 69 ページ: 102-105
• [雑誌論文] 宇宙フライト線虫にみられた運動器への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東谷篤志
  • 雑誌名: 月間「細胞」（特集 地上生命の秘密を探る宇宙医学） 巻: 50 ページ: 4-7
• [雑誌論文] 微小重力に対する線虫の応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東谷篤志
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 69 ページ: 102-105
• [雑誌論文] Heat-Induced Calcium Leakage Causes Mitochondrial Damage inCaenorhabditis elegansBody-Wall Muscles (2017)
  • 著者名/発表者名: Momma Kenta、Homma Takashi、Isaka Ruri、Sudevan Surabhi、Higashitani Atsushi
  • 雑誌名: Genetics 巻: 206 号: 4 ページ: 1985-1994
  • DOI: 10.1534/genetics.117.202747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 線虫筋細胞の無重力応答と熱中症モデル研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 門間健太、東谷篤志
  • 雑誌名: 腎と骨代謝 (特集 宇宙医学研究の最先端) 巻: 30 ページ: 211-216
• [雑誌論文] Microgravity elicits reproducible alterations in cytoskeletal and metabolic gene and protein expression in space-flown Caenorhabditis elegans (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashibata A., Hashizume T., Nemoto K., Higashitani N., Etheridge T., Mori C., Harada S., Sugimoto T., Szewczyk NJ., Baba SA., Mogami Y., Fukui K., Higashitani A.
  • 雑誌名: npj Microgravity 巻: 2 号: 1 ページ: 15022-15022
  • DOI: 10.1038/npjmgrav.2015.22
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluid dynamics alter Caenorhabditis elegans body length via TGF-beta/DBL-1 neuromuscular signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada S., Hashizume T., Nemoto K., Shao Z., Higashitani N., Etheridge T., Szewczyk NJ., Fukui K., Higashibata A., Higashitani A.
  • 雑誌名: npj Microgravity 巻: 2 号: 1 ページ: 16006-16006
  • DOI: 10.1038/npjmgrav.2016.6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 神経から筋・代謝へのメカノストレス伝達と適応応答 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東谷 篤志、Surabhi Sudevan、東谷 なほ子、橋爪 藤子
  • 学会等名: 日本宇宙生物科学会第33回大会
  • 招待講演
• [学会発表] ポストISSの宇宙生物科学の姿を考えよう (2019)
  • 著者名/発表者名: 東端 晃
  • 学会等名: 日本宇宙生物科学会第33回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Mitochonic Acid 5 (MA-5) suppresses rotenone-mediated muscle damage in C. elegans (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu Xintong, Atsushi Higasitani, Takaaki Abe, Surabhi Sudevan, Satoi Nagasawa
  • 学会等名: The 16th Conference of ASMRM and The 19th Conference of J-mit
  • 国際学会
• [学会発表] Spaceflight experiments using the nematode C. elegans. 15th Korea-Japan Joint Seminar on Space Environmental Utilization Research. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashitani A.
  • 学会等名: The 15th Korea-Japan Joint Seminar on Space Environment Utilization Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 線虫の物理的力に対する応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東谷篤志
  • 学会等名: 日本生物物理学会第56回年会
  • 招待講演
• [学会発表] A Mission Report on: Nematode Muscles Project in Spaceflight Experiment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sudevan S, Hashizume T, Yano S, Kuriyama K, Momma K, Harada S, Umehara M, Higashibata A, Higashitani A.
  • 学会等名: 日本宇宙生物科学会第32回大会
• [学会発表] 微小重力はドーパミンによる神経伝達に影響を及ぼすのか (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋爪藤子、梅原真澄、東端晃、東谷なほ子、東谷篤志
  • 学会等名: 日本宇宙生物科学会第32回大会
• [学会発表] A Mission Report on: Epigenetics Project in C. elegans Spaceflight. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashitani A, Hashizume T, Takiura M, Yano S, Kuriyama K, Umehara M, Higahibata A.
  • 学会等名: 日本宇宙生物科学会第32回大会
• [学会発表] 線虫を用いた筋ミトコンドリア研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東谷篤志、小林剛
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Molecular physiology in C. elegans body-wall muscles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashitani A.
  • 学会等名: INDO-JAPAN Conference: Epigenetics, Human Microbiomes and Disease.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A heatstroke model in C. elegans. (2017)
  • 著者名/発表者名: Momma K, Homma T, Isaka R, Sudevan S, Higashitani A.
  • 学会等名: The 21th International C. elegans Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Muscle molecular physiology in spaceflown C. elegans. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashitani A
  • 学会等名: 14th Japan-Korea Joint Seminar on Space Environment Utilization Research.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mitochondrial dysfunction mediated ECM degradation in C. elegans. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sudevan S, Takiura M, Kubota Y, Higashitani N, Higashitani A.
  • 学会等名: The 21th International C. elegans Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Neuromuscular signaling via TGF-β/DBL-1 acts to alter body physique in response to environmental conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Harada S., Hashizume T., Nemoto K., Shao Z., Higashitani N., Etheridge T., Szewczyk NJ., Fukui K., HIgashibata A., *Higashitani A.
  • 学会等名: 11th Asian Microgravity Symposium 2016 (AMS2016)
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市）
  • 年月日: 2016-10-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Physical Stimuli Alter C. elegans Body Length via TGF-b/DBL-1 Neuromuscular Signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Higashitani, Nahoko Higashitani, Toko Hashizume, Sunsuke Harada, Timothy Etheridge, Nathaniel Szewczyk, Akira Higashibata
  • 学会等名: C. elegans meeting Aging, Metabolism, Pathogenesis, Stress, and Small RNAs
  • 発表場所: University of Wisconsin (Madison, Wisconsin, USA)
  • 年月日: 2016-07-21
  • 国際学会
• [学会発表] DAF-16 is required for recovering from heat injury to muscle cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenta Monma, Yohei Matsunaga, Takashi Homma, Hiroshi Qadota, Guy M. Benian, Atsushi Higashitani
  • 学会等名: C. elegans meeting Aging, Metabolism, Pathogenesis, Stress, and Small RNAs
  • 発表場所: University of Wisconsin (Madison, Wisconsin, USA)
  • 年月日: 2016-07-21
  • 国際学会