計画研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
本研究の目的は、がん細胞が染色体不安定性を獲得する過程で、染色体構造や制御の変化を体系的に理解することであり、これを目指して、染色体構成分子群の動態についての生化学的、顕微鏡的な情報と、ゲノム学的な情報とを組み合わせて多層的な解析を進めている。平成３０年度は、以下の成果を得た。１）細胞が間期から分裂期に移行するとクロマチンが凝縮してM期染色体を形成するが、これとコンデンシンによるループ形成制御が密接に関連していることが示唆された。間期核に明確であったTADs（一定区画の近隣DNAどうしが相互作用してつくる高次構造）がM期に消失し、サイズが比較的均一で小さなループ構造を形成することが指摘されている。領域内の白髭グループの協力を得てHiC解析を実施し、コンデンシンIとIIがそれぞれがサイズの異なるループ構造の形成に関与することを見出した。２）分裂中期から後期への移行期についてのシミュレーションを行ったところ、染色体上にのサイクリンBがセパレースと一過的に結合することを見出した。これを実験的に変異体を作成して検討したところ、サイクリンBの分解動態がセパレースの活性化のタイミングを規定することを見出した。さらにがん細胞では共通して、このセパレースの活性化タイミングの制御に異常をきたし、DNAのブリッジを誘導することが判明した。３）急性期の染色体異数性ストレス応答に関与する因子の網羅的スクリーンを遺伝子ライブラリの多コピー導入を用いて進めたところ、動原体の安定維持に機能するMis16-18複合体の因子が単離された。その複合体因子の増量は新規セントロメア形成効率を亢進させた。また、染色体異数性ストレスに対する急性期の細胞応答は異数性を生み出す染色体の大きさの違いに従って二種類に大別されることを見出した。その差は細胞周期チェックポイントに対する応答性の違いに起因していた。
2: おおむね順調に進展している
染色体動態制御は染色体上で起こる生化学反応が分裂期の進行と緊密な関連があり、がん化した細胞はその制御が崩壊して染色体を分離するセパレースの活性に影響して染色体の不分離を起こす可能性が見えつつある。染色体構築については、その解析技術の開発と生理的な制御機構の理解を進めている段階である。
染色体不安定性における中期から後期への制御異常の関与を提示する。染色体構造を解く手がかりとして、コンデンシン複合体などのSMC複合体ががどのようなDNA構造に親和性があるのかなど生化学的な解析を進め、細胞内動態を顕微鏡的な解析により明らかにする。
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