計画研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
本研究課題では、糸状菌由来ポリケタイドの生合成マシナリーをリデザインして潜在的生物活性ポリケタイドを創製することを目的として実験を進めた。PKSの反応制御機構の解明では、ポリオールポリケタイドの生合成にかかわるPKSの解析を通して、鎖伸長過程で生成する中間体の立体化学を明確にした。また、研究の過程でゲノム編集技術を利用した遺伝子導入法であるHot spot-Knock-in法を確立し、生合成遺伝子の段階的な導入による天然物の異種宿主生産や転写の有無が問題となるキノコ由来の生合成酵素遺伝子の解析などを実現した。
天然物は、低分子医薬において中心的な役割をはたしている他、「タンパク質間相互作用の制御」「標的タンパク質の分解誘導」などの新しい概念に基づく創薬研究においても重要性が指摘されている天然由来の化合物である。その最大の特徴は、化学構造の多様性にある。この多様性構築機構を構築するための原理の解明と応用利用へ向け、本研究では、1)天然物生合成酵素による反応制御機構の解明、2)特徴的な化学反応を触媒する生合成酵素の機能解析を行った。ここで得られた成果は、人為的な酵素機能制御に基づいた天然物類縁体の合成へと展開可能であり、将来的には、ケミカルスペースの拡張につながるものと期待している。
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