ミクログリアによるコンパートメント認識とスクラップ＆ビルド制御

• 研究領域: スクラップ＆ビルドによる脳機能の動的制御
• 研究課題/領域番号: 16H06458
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 鈴木 淳 京都大学, 高等研究院, 教授 (30511894)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 79,430千円 (直接経費: 61,100千円、間接経費: 18,330千円); 2020年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2019年度: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円); 2018年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2017年度: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2016年度: 22,230千円 (直接経費: 17,100千円、間接経費: 5,130千円)
• キーワード: 神経細胞 / コンパトーメンと / 除去 / スクリーニング / Phospholipid scrambling / neuron / synapse / engulfment / behavior / 神経 / スクランブラーゼ / 活性化因子 / sgRNA library / ホスファチジルセリン / FACS / 次世代シークエンサー / ニューロン / ミクログリア / 貪食 / "Eat-me" signal / cDNA library / レトロウイルス / Xkr / 細胞膜 / リン脂質 / シナプス / "eat me" signal / アストロサイト

研究成果の概要

本研究では、脳内における神経細胞のスクラップ＆ビルドの中でも、不要コンパートメントの除去機構に関する研究を進めた。特に、神経細胞に特異的に発現しているスクランブラーゼXkr4の活性化機構の解析を進めた。増殖しない細胞、死にゆく細胞からでも遺伝子同定が可能なCRISPR sgRNA libraryを用いたスクリーニング法（リバイバルスクリーニング）を開発し、核内に存在する因子XRCC4をその活性化因子として同定した。XRCC4はカスパーゼで切断されるとその断片が細胞質に放出され、Xkr4に結合して活性化させる。またXkr4ノックアウトマウスの解析を行い、行動異常を示すことが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では神経細胞の不要コンパートメント除去機構の一端を明らかにした。生体内では常に不要細胞が除去され新しい細胞が生み出されている。また、神経細胞においては生きた細胞のコンパートメントが除去され、恒常性を維持している。我々は特に、不要な物質の除去という簡単から研究を進め、当分野に貢献した。本研究により、不要コンパートメントの除去の破綻は、発達障害様の行動異常を示すことが示唆されたことから、どの神経細胞のどのコンパートメントが除去されないとそのような病態を引き起こすのか今後研究することで、発達障害の発症機構の解明に寄与することがきできると考える。

研究成果

• [雑誌論文] 細胞膜リン脂質スクランブリングの分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269 ページ: 1051-1054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the scrambling domain of the TMEM16 family (2017)
  • 著者名/発表者名: Gyobu Sayuri、Ishihara Kenji、Suzuki Jun、Segawa Katsumori、Nagata Shigekazu
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 号: 24 ページ: 6274-6279
  • DOI: 10.1073/pnas.1703391114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xkr8 phospholipid scrambling complex in apoptotic phosphatidylserine exposure (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Imanishi E, Nagata S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113 号: 34 ページ: 9509-9514
  • DOI: 10.1073/pnas.1610403113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 細胞膜脂質動態の制御機構並びにその応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: AMED脂質領域会議
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞膜脂質動態の異常による神経疾患発症の理解並びにその治療戦略の提案 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: AMED-FORCEグループ会議
  • 招待講演
• [学会発表] Unbiased screening-based biology (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: WPI-ASHBi Retreat
  • 招待講演
• [学会発表] Unbiased screening-based exploration of biological phenomenon ~lipid scrambling~ (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: 第13回ABCセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Unbiased screening-based understanding of lipid dynamics (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: 第24回細胞生理学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞膜脂質動態の異常による神経疾患発症の理解並びにその治療戦略の提案 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: AMED-FORCE領域会議
  • 招待講演
• [学会発表] On-site lab in Academia Sinica -with iCeMS Taiwan Office- (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Suzuki
  • 学会等名: Kyoto University-Academia Sinica Bilateral Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] iCeMS Taiwan Office (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Suzuki
  • 学会等名: NCKU-iCeMS-ASHBi-joint Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] On-site lab in Academia Sinica -with iCeMS Taiwan Office- (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Suzuki
  • 学会等名: Kyoto University International Symposium on Education and Researchin Grobal Environemntal Studies in Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phospholipid scrambling on plasma membranes (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Suzuki
  • 学会等名: 1st Research Meeting on Cell Dynamics
  • 国際学会
• [学会発表] Unbiased screening-based exploration of biological phenomenon (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Suzuki
  • 学会等名: IBMS Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of phospholipid scrambling on plasma membranes (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] ”Eat-me signal”-mediated Scrap & Build (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: Scrap & Build Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞膜脂質動態の制御機構並びにその応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: AMED-PRIME領域会議
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular and molecular sensing by the scramblase (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Suzuki
  • 学会等名: Academia Sinica /Kyoto University bilateral symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of lipid scrambling at intracellular organelles (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: 小野財団シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Phospholipid scrambling on the plasma membranes, (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun Suzuki
  • 学会等名: The SPIRITS Symposium: Multi-disciplinary approaches for cell control
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms of exposing “Eat-me” signal on the cell surface, (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: 日本細胞生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] アポトーシス時のリン脂質スクランブル (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: Cell Death学会
  • 招待講演
• [学会発表] Phospholipid scrambling -lesson from mutants- (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: CONBIO2017
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞膜におけるリン脂質スクランブル-分子同定から機能解析まで- (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳
  • 学会等名: Advanced Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] Phospholipid-scrambling proteins on the plasma membranes (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun Suzuki
  • 学会等名: Bangarol Life Science Cluster-iCeMS Joint Meeting.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanism of phospholipid scrambling during apoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳、長田 重一
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 招待講演