ネオ・セルフの立体構造解析

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 16H06500
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 横山 茂之 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別招聘研究員 (00159229)
• 研究分担者: 笹月 健彦 九州大学, 高等研究院, 特別主幹教授 (50014121)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 207,740千円 (直接経費: 159,800千円、間接経費: 47,940千円); 2020年度: 37,960千円 (直接経費: 29,200千円、間接経費: 8,760千円); 2019年度: 37,960千円 (直接経費: 29,200千円、間接経費: 8,760千円); 2018年度: 37,960千円 (直接経費: 29,200千円、間接経費: 8,760千円); 2017年度: 37,960千円 (直接経費: 29,200千円、間接経費: 8,760千円); 2016年度: 55,900千円 (直接経費: 43,000千円、間接経費: 12,900千円)
• キーワード: 免疫学 / タンパク質 / アレルギー・ぜんそく / 立体構造 / MHC / TCR / 蛋白質

研究成果の概要

スギ花粉抗原Cry j 1由来の、N末端側隣接領域（NF）4残基を含む13残基のペプチド（NF-pCj1）と、HLA-DP5との複合体構造に基づいて、T細胞活性化に重要なHLA-DP5の６量体構造を解明し、このクラスタリングがTCR活性化を著しく増強していることを明らかにした。さらに、HLA-DP5の６量体構造に結合するTCR側の多量体構造を明らかにした。このTCR多量体構造の形成は、T細胞活性化に至るHLA-II・TCR複合体に普遍的であり、ネオ・セルフを基礎付ける構造的実体であると結論された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来は、T細胞活性化において、HLAおよびTCRのそれぞれが多量体化することの重要性は示唆されていたが、その直接的な検証と、立体構造的な実体は不明であった。本研究の成果として、「ネオ・セルフ」とは、TCRを強く活性化できる状態であり、その実体は「HLAとTCRの相互作用が、HLAの多量体とTCRの多量体との相互作用が可能になるペプチド提示様式」であると結論された。これにより、獲得免疫の中核である抗原提示の実体が解明されたことになり（学術的意義）、自己免疫疾患における抗原提示機構の理解に基づく治療、有効な感染症ワクチンやがんワクチンの設計・開発等に役立つと期待される（社会的意義）。

研究成果

• [国際共同研究] Monash University(オーストラリア)
• [国際共同研究] Monash University(オーストラリア)
• [雑誌論文] Evolutionary basis of HLA-DPB1 alleles affects acute GVHD in unrelated donor stem cell transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Shiina T, Suzuki S, Ogawa S, Sato-Otsubo A, Kashiwase K, Azuma F, Yabe T, Satake M, Kato S, Kodera Y, Sasazuki T, Morishima Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 131(7) 号: 7 ページ: 808-817
  • DOI: 10.1182/blood-2017-08-801449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Structure and function of an HLA-DP5 peptide complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Shigeyuki
  • 学会等名: The 1st International Symposium on NEO-SELF
  • 国際学会
• [学会発表] ネオ・セルフの立体構造解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山茂之
  • 学会等名: 新学術領域研究「ネオ・セルフの生成・機能・構造」第１回領域全体班会議
• [学会発表] The flanking region of cedar pollen peptide in complex with HLA-DP5 facilitates T-cell activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kusano, S., Ueda, S., Hamana, H., Kishi, H., Muraguchi, A., Ohsawa, N., Wakiyama, M., Yoshikai, Y., Yamada, H., Yamamoto, K., Kukimoto-niino, M., Nishimura, Y., Shirouzu, M., Sasazuki, T. and Yokoyama, S.
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology (ICI2016)
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] Cls-lnteractlon of TCRs and antigen/MHC class 1 Complexes on CD8+ T cells causes their activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kishi, H., Jin, A., Hamana, H., Shitaoka, K., Tajiri, K., Kobayashi, E., Kusano, S., Yokoyama, S., Ozawa, T., Nagai, T., Obata, T., Hatakeyama, S., Horii, M., Hu, Y., Zhang, F. and Muraguchi, A.
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology (ICI2016)
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [備考] ネオ・セルフの生成・機能・構造
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/index.html