個性を創発する神経幹細胞におけるエピジェネティックメモリーとその制御

• 研究領域: 多様な「個性」を創発する脳システムの統合的理解
• 研究課題/領域番号: 16H06527
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中島 欽一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80302892)
• 研究分担者: 今村 拓也 広島大学, 統合生命科学研究科(理), 教授 (90390682)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 141,570千円 (直接経費: 108,900千円、間接経費: 32,670千円); 2020年度: 22,750千円 (直接経費: 17,500千円、間接経費: 5,250千円); 2019年度: 22,750千円 (直接経費: 17,500千円、間接経費: 5,250千円); 2018年度: 23,660千円 (直接経費: 18,200千円、間接経費: 5,460千円); 2017年度: 23,660千円 (直接経費: 18,200千円、間接経費: 5,460千円); 2016年度: 48,750千円 (直接経費: 37,500千円、間接経費: 11,250千円)
• キーワード: 神経科学 / エピゲノム / 神経幹細胞 / 個性 / ダイレクトリプログラミング / てんかん / 脳梗塞 / ミクログリア / けいれん / Cxcr4

研究成果の概要

個性というバリエーションを考えるにあたり、各個体DNA配列の差異に加えて、遺伝的な差異に依らない、エピジェネティックな差異を考慮することは重要である。本研究では、ヒストンアセチル化亢進というエピジェネティック変化によるけいれん感受性増大という「負の個性」の誘発メカニズムの解明とその改善法を開発した。また、細胞の個性変換とも言うべき「ミクログリアからニューロンへの直接分化転換」のエピジェネティックなメカニズムを明らかにすると同時に、それを利用した新規脳梗塞治療法を創出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

個性創発にエピジェネティック修飾が関与すると同時に、自発的運動によりけいれん感受性増大という「負の個性」を完全できることを示した。また脳内の非ニューロン細胞をニューロンへと変換しうるとともに、それを利用した新規脳梗塞治療法を開発した。これらは、種々の神経疾患における治療法開発への応用が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] USCD(米国)
• [国際共同研究] UT Southwestern Medical Center(米国)
• [雑誌論文] SoxE group transcription factor Sox8 promotes astrocytic differentiation of neural stem/precursor cells downstream of Nfia (2021)
  • 著者名/発表者名: Takouda J., Katada S., Imamura T. and Nakashima K.
  • 雑誌名: Pharmacol Res Perspect 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] MeCP2 controls neural stem cell fate specification through miR-199a-mediated inhibition of BMP-Smad signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H., Tsujimura K., Irie K., Imamura T., Trujillo CA., Ishizu M., Uesaka M., Pan M., Noguchi H., Okada K., Aoyagi K., Andoh-Noda T., Okano H., Murotri AR., Nakashima K.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early‐life exposure to low levels of permethrin exerts impairments in learning and memory with the effects on neuronal and glial population in adult male mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Hirokatsu、Hara Kenshiro、Tominaga Takashi、Nakashima Kinichi、Tanemura Kentaro
  • 雑誌名: Journal of Applied Toxicology 巻: 39 号: 12 ページ: 1651-1662
  • DOI: 10.1002/jat.3882
  • NAID: 130007898356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressor of fused controls perinatal expansion and quiescence of future dentate adult neural stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Hirofumi、Castillo Jesse Garcia、Nakashima Kinichi、Pleasure Samuel J
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.42918
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pioneer Factor NeuroD1 Rearranges Transcriptional and Epigenetic Profiles to Execute Microglia-Neuron Conversion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T, Irie T, Katsurabayashi S, Hayashi Y, Nagai T, Hamazaki N, Adefuin AMD, Miura F, Ito T, Kimura H, Shirahige K, Takeda T, Iwasaki K, Imamura T, Nakashima K.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 101 (3) 号: 3 ページ: 472-485
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic time window of anti-high mobility group box-1 antibody administration in mouse model of spinal cord injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Tsujimura K, Irie K, Ishizu M, Pan M, Kameda T, Nakashima K:
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: - ページ: 63-70
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.03.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prior Treatment with Anti-High Mobility Group Box-1 Antibody Boosts Human Neural Stem Cell Transplantation-Mediated Functional Recovery After Spinal Cord Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uezono N, Zhu Y, Y, Matsuda T,Nakajo M, Abematsu M, Setoguchi T, Mori S, Takahashi HK, Komiya S, Nishibori M, Nakashima K:
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: - 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1002/stem.2802
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ectopic neurogenesis induced by prenatal antiepileptic drug exposure augments seizure susceptibility in adult mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Matsuda T, Doi H, Nagaishi Y, Kato K, Nakashima K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: - 号: 16 ページ: 4270-4275
  • DOI: 10.1073/pnas.1716479115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HMGB2 expression is associated with transition from a quiescent to an activated state of adult neural stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Matsuda T, Sakai A, Murao N, Nakashima K
  • 雑誌名: Dev Dyn 巻: 247 号: 1 ページ: 229-238
  • DOI: 10.1002/dvdy.24559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural stem cell therapy aiming at better functional recovery after spinal cord injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Uezono N, Yasui T, Nakashima K
  • 雑誌名: Dev Dyn 巻: 247 号: 1 ページ: 75-84
  • DOI: 10.1002/dvdy.24558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic induction of astrocytic differentiation by factors secreted from meninges in the mouse developing brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Katada S, Noguchi H, Yamamoto H, Sanosaka T, Iihara K, Nakashima K
  • 雑誌名: FEBS lett 巻: 59 号: 22 ページ: 3709-3720
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12881
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA Methylome Analysis Identifies Transcription Factor-Based Epigenomic Signatures of Multilineage Competence in Neural Stem/Progenitor Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sanosaka T, Imamura T, Hamazaki N, Chai M, Igarashi K, Ideta-Otsuka M, Miura F, Ito T, Fujii N, Ikeo K, Nakashima K
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20 号: 12 ページ: 2992-3003
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.086
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emerging mechanisms underlying astrogenesis in the developing mammalian brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Takouda J, Katada S, Nakashima K
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 93 号: 6 ページ: 386-398
  • DOI: 10.2183/pjab.93.024
  • NAID: 130005696812
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia epigenetically confers astrocytic differentiation potential on human pluripotent cell-derived neural precursor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasui T, Uezono N, Nakashima H Noguchi H, Matsuda T, Noda-Andoh T, Okano H, Nakashima K:
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 8 号: 6 ページ: 1743-1756
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NEUROD1 instructs neuronal conversion in non-reactive astrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Brulet R, Matsuda T, Zhang L, Miranda C, Giacca M, Kaspar BK, Nakashima K, Hsieh J
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 8 号: 6 ページ: 1506-1515
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ミクログリアからニューロンへの直接分化転換による脳梗塞治療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: STROKE2021
  • 招待講演
• [学会発表] レット症候群原因因子MeCP2のマイクロRNAを介した神経幹細胞分化制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] Artifitial neurogenesis in the adult central nervous system and it’s effect on functional recovery after injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinichi Nakashima
  • 学会等名: 2nd Neuroepigenetics & Neuroepitranscriptomics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Artificial generation of new neurons in adult central nervous systems (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinichi Nakashima
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 国際学会
• [学会発表] Artificial Production of New Neurons in the Adult Central Nervous System (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinichi Nakashima
  • 学会等名: Cell&Gene Therapy Asia2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 転写因子NeuroD1によるミクログリアからニューロンへのダイレクトリプログラミングのメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: 第９１回日本遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎生期バルプロ酸曝露によるけいれん感受性増大のメカニズムとその改善法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: 第46回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子 NeuroD1によるミクログリアからニューロンへの分化転換とそのメカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [学会発表] Prior inhibition of HMGB1 boots up human neural stem cell transplantation-mediated functional recovery after spinal cord injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinichi Nakashima
  • 学会等名: Korean Society for Brain and Neural Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Preservation of damaged tissue by prior inhibition of HMGB1 boosts human neural stem cell transplantation-mediated functional recovery after spinal cord injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinichi Nakashima
  • 学会等名: Cold Spring Harver Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 酸素濃度によるヒト神経幹細胞分化のエピジェネティック制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児期抗てんかん薬曝露マウスの成体でのけいれん感受性増加 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂井淳彦、松田泰斗、中島欽一
  • 学会等名: 第12回成体脳のニューロン新生懇談会
  • 発表場所: 滋賀医科大学
  • 年月日: 2017-02-28
• [学会発表] 胎生期エピジェネティック撹乱による遅発性学習記憶障害とてんかん感受性増加のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: 第26回海馬と高次脳機能学会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA methylomeｓ identifiy transcription factor-based epigenomic signatures for timed acquisition of differentiation competence in neural stem/progenitor cells towards neuronal and glia lineages (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村拓也、佐野坂司、浜崎伸彦、Chai Muh Chyi、五十嵐勝秀、大塚まき、三浦史仁、伊藤隆司、藤井信之、池尾一穂、中島欽一
  • 学会等名: 4th World Congress of Reproductive Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Hypoxia epigenetically confers astrocytic differentiation potential on human pluripotent cell-derived neural precursor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: The 72nd Fujihara Seminar Molecular Mechanism of Molding and Disruption of the Epigenomes Underlying Cellular Community
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of non-coding RNA contributes to the complete cessation of cell proliferation of neuron-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村拓也、山本直樹、阿形清和、中島欽一
  • 学会等名: 第４３回内藤コンファレンス
  • 国際学会
• [学会発表] DNA Methylation Regulting Neuron-Glia Fate Switching of Neural Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] エピゲノム変換を介したミクログリアからニューロンへの直接分化転換機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田泰斗、入江剛史、アデフィンアリア、中島欽一
  • 学会等名: 第１１回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 胎児期抗てんかん薬曝露マウスの成体でのけいれん感受性増加 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂井淳彦、松田泰斗、加藤聖子、中島欽一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [備考] 脳内に存在する免疫細胞から機能的な神経細胞の作製に成功
  • URL: http://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/307
• [備考] 妊婦への抗てんかん薬投与によって子どもはけいれんが起こりやすくなる!?
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/234
• [備考] 脊髄損傷に対する神経幹細胞移植の治療効果を増強させる治療法の発見!
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/225
• [備考] ほ乳類神経幹細胞が変化するメカニズムを明らかに
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/171
• [備考] ヒトiPS細胞由来神経幹細胞の低酸素培養により、短期にアストロサイト分化を誘導
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/131