多階層に跨る生体シグナル伝達システムの数理解析

• 研究領域: 数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
• 研究課題/領域番号: 16H06577
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 久保田 浩行 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (40376603)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 94,380千円 (直接経費: 72,600千円、間接経費: 21,780千円); 2020年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2019年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2018年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2017年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2016年度: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
• キーワード: 数理解析 / トランスオミクス解析 / インスリン / 肥満 / システム生物学 / ネットワーク / システムバイオロジー / 数理モデル / 多階層ネットワーク / インスリンシグナル伝達 / シミュレーション / シグナル伝達 / 糖尿病 / 多階層データ / インスリン作用 / 動的特性

研究成果の概要

我々はインスリンシグナル伝達経路に着目し、個体レベルでの数理モデル解析とマルチオミクス解析を実施した。数理解析では、世界で初めて生体内のホルモン作用の数理モデルを作成し、肝臓内のインスリンシグナル伝達経路が投与インスリンの速度や濃度の情報を処理していることとそのメカニズムを明らかにした。また、このモデルから糖尿病のインスリン応答を推定し、メカニズムの端緒を拓いた。マルチオミクス解析では、代謝・タンパク質リン酸化・タンパク質発現・遺伝子発現の4階層の時系列データを取得し、多階層に跨るネットワークを再構築することでインスリン作用が異なるタイミングで協調的に制御されていることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの分子メカニズムに注目したシステム生物学の研究は、培養された細胞などを用いた解析が中心であった。我々は個体における肝臓のインスリン作用に注目し研究を行った。その結果、数理モデルでは世界で初めて生体内におけるホルモン作用の数理モデルを作成した。また、代謝・タンパク質リン酸化・タンパク質発現・遺伝子発現の4階層のオミクスデータから多階層に跨るネットワークを再構築し、協調的な制御機構を明らかにした。これらの個体を用いた研究は、今後のヒトに対する治療や創薬研究を推し進めると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Multi-omics-based label-free metabolic flux inference reveals obesity-associated dysregulatory mechanisms in liver glucose metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Uematsu Saori、Ohno Satoshi、Tanaka Kaori Y.、Hatano Atsushi、Kokaji Toshiya、Ito Yuki、Kubota Hiroyuki、Hironaka Ken-ichi、Suzuki Yutaka、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 2 ページ: 103787-103787
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.103787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Four features of temporal patterns characterize similarity among individuals and molecules by glucose ingestion in humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Suguru、Karasawa Yasuaki、Fujii Masashi、Hironaka Ken-ichi、Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki、Inoue Hiroshi、Sumitomo Yohei、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: npj Systems Biology and Applications 巻: 8 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1038/s41540-022-00213-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An extensive and dynamic trans-omic network illustrating prominent regulatory mechanisms in response to insulin in the liver (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Fumiko、Uda Shinsuke、Yamauchi Yukiyo、Matsumoto Masaki、Soga Tomoyoshi、Maehara Kazumitsu、Ohkawa Yasuyuki、Nakayama Keiichi I.、Kuroda Shinya、Kubota Hiroyuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 8 ページ: 109569-109569
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109569
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective Regulation of the Insulin-Akt Pathway by Simultaneous Processing of Blood Insulin Pattern in the Liver. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota H.
  • 雑誌名: Methods of Mathematical Oncology, 巻: 1 ページ: 203-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Egami Riku、Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、et al.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 3 ページ: 102217-102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Cell Information Analysis Reveals That Skeletal Muscles Incorporate Cell-to-Cell Variability as Information Not Noise (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada Takumi、Hironaka Ken-ichi、Wataya Mitsutaka、Fujii Masashi、Eto Miki、Uda Shinsuke、Hoshino Daisuke、Kunida Katsuyuki、Inoue Haruki、Kubota Hiroyuki、Takizawa Tsuguto、Karasawa Yasuaki、Nakatomi Hirofumi、Saito Nobuhito、Hamaguchi Hiroki、Furuichi Yasuro、Manabe Yasuko、Fujii Nobuharu L.、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 号: 9 ページ: 108051-108051
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、Ito Yuki、et al.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 13 号: 660 ページ: 1236-1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Logical design of oral glucose ingestion pattern minimizing blood glucose in humans. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Murakami Y, Karasawa Y, Sumitomo Y, Fujita S, Koyama M, Uda S, Kubota H, Inoue H, Konishi K, Oba S, Ishii S, Kuroda S.
  • 雑誌名: NPJ Syst Biol Appl. 巻: 5 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1038/s41540-019-0108-1
  • NAID: 120006939199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-omics impact of thymoproteasome in cortical thymic epithelial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi I, Tanaka Y, Kondo K, Fujimori S, Kondo H, Palin A, Hoffmann V, Kozai M, Matsushita Y, Uda S, Motosugi R, Hamazaki J, Kubota H, Murata S, Tanaka K, Katagiri T, Kosako H, Takahama Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 9 ページ: 2901-2916
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.079
  • NAID: 120006894616
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reconstruction of global regulatory network from signaling to cellular functions using phosphoproteomic data (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawata Kentaro、Yugi Katsuyuki、Hatano Atsushi、Kokaji Toshiya、Tomizawa Yoko、Fujii Masashi、Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 24 号: 1 ページ: 82-93
  • DOI: 10.1111/gtc.12655
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increase in hepatic and decrease in peripheral insulin clearance characterize abnormal temporal patterns of serum insulin in diabetic subjects (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Kaoru、Fujii Masashi、Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki、Komada Hisako、Sakaguchi Kazuhiko、Ogawa Wataru、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: npj Systems Biology and Applications 巻: 4 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1038/s41540-018-0051-6
  • NAID: 120006599090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In?Vivo Decoding Mechanisms of the Temporal Patterns of Blood Insulin by the Insulin-AKT Pathway in the Liver (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota Hiroyuki、Uda Shinsuke、Matsuzaki Fumiko、Yamauchi Yukiyo、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: Cell Systems 巻: 7 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.cels.2018.05.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-omic Analysis Reveals Selective Responses to Induced and Basal Insulin across Signaling, Transcriptional, and Metabolic Networks (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawata Kentaro、Hatano Atsushi、Yugi Katsuyuki、Kubota Hiroyuki、Sano Takanori、Fujii Masashi、Tomizawa Yoko、Kokaji Toshiya、Tanaka Kaori Y.、Uda Shinsuke、Suzuki Yutaka、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Ueno Ayano、Ohishi Maki、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: iScience 巻: 7 ページ: 212-229
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.07.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increase in hepatic and decrease in peripheral insulin clearance characterize abnormal temporal patterns of serum insulin in diabetic subjects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K., Fujii M., Uda S., Kubota H., Komada H., Sakaguchi K., Ogawa W., and Kuroda S.
  • 雑誌名: NPJ Syst Biol Appl. 巻: 14
  • NAID: 120006599090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sparse Gaussian graphical model with missing values (2017)
  • 著者名/発表者名: Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki
  • 雑誌名: Proceedings of the 21st Conference of Open Innovations Association 巻: - ページ: 336-343
  • DOI: 10.23919/fruct.2017.8250201
  • 査読あり
• [雑誌論文] System identification of signaling dependent gene expression with different time-scale data. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya T., Fujii M., Matsuda N., Kunida K., Uda S., Kubota H., Konishi K., and Kuroda S.
  • 雑誌名: PLoS Comput. Biol. 巻: 13
  • NAID: 120006555357
  • 査読あり
• [学会発表] Trans-omic analysis of insulin response in the liver. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki F., Uda S., Yamauchi Y., Kubota H.
  • 学会等名: International Symposium on Evolutionary Genomics and Bioinformatics 2022 (ISEGB2022),
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] トランスオミクス解析を用いたマウス肝臓におけるインスリン作用の全体像の理解 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行
  • 学会等名: 第３回日本メディカルAI学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] トランスオミクス解析を用いた疾患の理解 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田浩行
  • 学会等名: 第46回日本脳卒中学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Selective regulation of the Insulin-AKT pathway by simultaneous processing of blood insulin pattern in the liver. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kubota.
  • 学会等名: Fusion of Mathematics and Biology, Online Meeting.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Comparison of hepatic responses to glucose perturbation between normal and obese mice using edge ontology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ito, Shinsuke Uda, Toshiya Kokaji, Akiyoshi Hirayama, Tomoyoshi Soga, Yutaka Suzuki, Shinya Kuroda and Hiroyuki Kubota.
  • 学会等名: Fusion of Mathematics and Biology, Online Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Selective regulation of the Insulin-AKT pathway by simultaneous processing of blood insulin pattern in the liver (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kubota.
  • 学会等名: Establishing International Research Network of Mathematical Oncology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Integrated analysis through multiple molecular layers: transomic network dynamics. The 29th Hot Spring Harbor International Symposium, Cutting Edge of Technical Innovations in Trans-Omics. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki F., Uda S., Yamauchi Y., Matsumoto M., Soga T., Maehara K., Ohkawa Y., Nakayama K. I., Kuroda S., Kubota H.
  • 学会等名: The 20th International Conference on Systems Biology.
  • 国際学会
• [学会発表] 時系列トランスオミクス解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松崎芙美子、宇田新介、山内幸代、松本雅記、曽我朋義、前原一満、大川恭行、中山敬一、黒田真也、久保田浩行
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 血中インスリンパターンによる生体応答の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保田浩行
  • 学会等名: 生物物理リズム若手研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓と筋肉におけるAkt経路の定量的な比較 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤寛彬、宇田新介、松崎芙美子、久保田浩行
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Regulation of insulin action by temporal patterns of insulin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kubota
  • 学会等名: iTHEMSセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of insulin action by temporal patterns of insulin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kubota.
  • 学会等名: JSMB2019 Conference
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo decoding mechanisms of the temporal patterns of blood insulin by the insulin-AKT pathway in the liver. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kubota
  • 学会等名: 1st international symposium on interdisciplinary approaches to integrative understanding of biological signaling networks,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] トランスオミクス解析を用いた生体応答のシステム的理解 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行
  • 学会等名: 科学技術未来戦略ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 単純なネットワーク構造と入力刺激パターンが生み出す生命応答の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行
  • 学会等名: 数理シグナル第３回若手ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] トランスオミクス解析を用いたインスリン作用の理解 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行
  • 学会等名: 第22回日本心血管内分泌代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] Trans-Omic analysis of the acute insulin action in the liver =Toward in vivo trans-omic analysis- (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubota H., Uda S., Matsuzaki F. and Kuroda S.
  • 学会等名: The 1st International Symposium for Trans-Omics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] インスリンパターンによる生体内シグナル分子の選択的制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行、宇田 新介、松崎 芙美子、山内 幸代、黒田 真也
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] An estimation method of sparse partial correlation matrix for omics data analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uda, S. and Kubota, H.
  • 学会等名: 11th International Symposium of The Institute Network “Frontiers in Biomedical Sciences"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sparse Gaussian Graphical Model with Missing values. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uda, S. and Kubota H.
  • 学会等名: The 21st Conference of Open Innovations Association FRUCT.
  • 国際学会
• [学会発表] Toward in vivo Trans-omic analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota H., Fumiko M., Shinsuke, U. and Kuroda S.
  • 学会等名: 14th JHUPO Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Trans-omic analysis of insulin action - toward in vivo trans-omic analysis- (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota H.
  • 学会等名: The 26th Hot Spring Harbor International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マウス肝臓におけるインスリン作用のトランスオミクス解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松崎芙美子、久保田浩行
  • 学会等名: 第1回代謝モデリング勉強会
• [図書] 疾患原因遺伝子・タンパク質の解析技術と創薬/診断技術への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松﨑芙美子、久保田浩行
  • 総ページ数: 530
  • 出版者: 技術情報協会
• [図書] 遺伝学の百科事典 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田浩行
  • 総ページ数: 690
  • 出版者: 丸善出版
• [図書] レディオミクス入門 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田浩行
  • 総ページ数: 338
  • 出版者: オーム社
• [図書] 生物をシステムとして理解する‐細胞とラジオは同じ!?‐ (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行
  • 総ページ数: 149
  • 出版者: 共立スマートセレクション
• [図書] 血中インスリン濃度パターンによる肝臓シグナル分子の選択的制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田浩行，黒田真也
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 1.はじめての数理モデルとシミュレーション (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 貴，久保田 浩行 編集
  • 総ページ数: 238
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 医学のあゆみ (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保田浩行、黒田真也
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考]
  • URL: https://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/omics/
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所 統合オミクス分野 HP
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/omics/index.html
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所 年報
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/mib/about_reports_j.html