高精度プロテオミクスによるシグナル伝達制御機構の数理システム解析

• 研究領域: 数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
• 研究課題/領域番号: 16H06578
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 尾山 大明 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30422398)
• 研究分担者: 秦 裕子 東京大学, 医科学研究所, 技術専門員 (80401256)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 44,330千円 (直接経費: 34,100千円、間接経費: 10,230千円); 2020年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2019年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2018年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2017年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2016年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: プロテオーム / シグナル伝達 / 癌

研究成果の概要

本研究では、高精度nanoLC-MS/MSシステムによってヒトがん細胞におけるユビキチン化及びアセチル化プロテオームを包括的に検出可能な分析プラットフォームを確立した。また、翻訳後修飾の活性変動データに基づく体系的なタンパク質相互作用ネットワーク解析を行うため、修飾部位レベルの制御ネットワークをin silicoで再構成する情報解析プラットフォームPost Translational Modification mapper（PTMapper）を開発した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

シグナル伝達系は細胞の運命決定を担う最も重要な生命制御システムの一つであり、リン酸化やユビキチン化・アセチル化をはじめとする多様なタンパク質翻訳後修飾による複雑かつ精細な相互作用ネットワークがその動的な駆動力として機能している。本研究によってシグナル伝達制御を担う主要翻訳後修飾に関する大規模同定・定量分析プラットフォームが確立され、被修飾部位ごとの詳細な活性変動を基盤とする次世代の数理モデル・統計モデル解析研究に資するプロテオーム情報基盤を構築することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Comparative whole-genome and proteomics analyses of the next seed bank and the original master seed bank of MucoRice-CTB 51A line, a rice-based oral cholera vaccine (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasou Ai、Yuki Yoshikazu、Honma Ayaka、Sugiura Kotomi、Kashima Koji、Kozuka-Hata Hiroko、Nojima Masanori、Oyama Masaaki、Kurokawa Shiho、Maruyama Shinichi、Kuroda Masaharu、Tanoue Shinjiro、Takamatsu Narushi、Fujihashi Kohtaro、Goto Eiji、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 22 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.1186/s12864-020-07355-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CADM1 suppresses c-Src activation by binding with Cbp on membrane lipid rafts and intervenes colon carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Yumi、Oyama Masaaki、Kozuka-Hata Hiroko、Ito Akihiko、Matsubara Daisuke、Murakami Yoshinori
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 529 号: 3 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prohibitin-1 Contributes to Cell-to-Cell Transmission of Herpes Simplex Virus 1 via the MAPK/ERK Signaling Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mizuki、Arii Jun、Takeshima Kosuke、Fukui Ayano、Shimojima Masayuki、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Minamitani Takeharu、Yasui Teruhito、Kubota Yuji、Takekawa Mutsuhiro、Kosugi Isao、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 号: 3
  • DOI: 10.1128/jvi.01413-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osmostress enhances activating phosphorylation of Hog1 MAP kinase by mono-phosphorylated Pbs2 MAP2K. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatebayashi K, Yamamoto K, Tomida T, Nishimura A, Takayama T, Oyama M, Kozuka-Hata H, Adachi-Akahane S, Tokunaga Y, Saito H
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 39 号: 5
  • DOI: 10.15252/embj.2019103444
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] System-Wide Analysis of Protein Acetylation and Ubiquitination Reveals a Diversified Regulation in Human Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kozuka-Hata Hiroko、Kitamura Aya、Hiroki Tomoko、Aizawa Aiko、Tsumoto Kouhei、Inoue Jun-ichiro、Oyama Masaaki
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 3 ページ: 411-411
  • DOI: 10.3390/biom10030411
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Widespread Family of Heat-Resistant Obscure (Hero) Proteins Protect Against Protein Instability and Aggregation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuboyama K, Osaki T, Matsuura-Suzuki E, Kozuka-Hata H, Okada Y, Oyama M, Ikeuchi Y, Iwasaki S, Tomari Y
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 18 号: 3 ページ: 3000632-3000632
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a Vertebrate-Specific Factor that Processes Flagellar Glycolytic Enolase during Motile Ciliogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Narita Keishi、Nagatomo Hiroaki、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Takeda Sen
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 4 ページ: 100992-100992
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100992
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A High-Resolution Map of SBP1 Interactomes in Plasmodium falciparum-infected Erythrocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Takano R, Kozuka-Hata H, Kondoh D, Bochimoto H, Oyama M, Kato K
  • 雑誌名: iScience 巻: 19 ページ: 703-714
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.07.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD73 complexes with emmprin to regulate MMP-2 production from co-cultured sarcoma cells and fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Koga K, Miyazaki M, Hamasaki M, Koshikawa N, Oyama M, Kozuka-Hata H, Seiki M, Toole BP, Nabeshima K
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 19 号: 1 ページ: 912-912
  • DOI: 10.1186/s12885-019-6127-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel ASXL1?OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi R, Kozuka-Hata H, Kawabata KC, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama M, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1327-1337
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0083-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Herpes Simplex Virus 2 Protein Kinase UL13 by Phosphorylation and Its Role in Viral Pathogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi N, Kato A, Takeshima K, Maruzuru Y, Kozuka-Hata H, Oyama M, Arii J, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 92 号: 17
  • DOI: 10.1128/jvi.00807-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the Phosphorylation of Herpes Simplex Virus 1 UL51 at a Specific Site in Viral Replication and Pathogenicity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato A, Oda S, Watanabe M, Oyama M, Kozuka-Hata H, Koyanagi N, Maruzuru Y, Arii J, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 92 号: 18
  • DOI: 10.1128/jvi.01035-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant ASXL1 cooperates with BAP1 to promote myeloid leukaemogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Asada S, Goyama S, Inoue D, Shikata S, Takeda R, Fukushima T, Yonezawa T, Fujino T, Hayashi Y, Kawabata KC, Fukuyama T, Tanaka Y, Yokoyama A, Yamazaki S, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kojima S, Kawazu M, Mano H, Kitamura T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 9 号: 1 ページ: 2733-2733
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05085-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] N-terminal acetylation by NatB is required for the shutoff activity of influenza A virus PA-X. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oishi K, Yamayoshi S, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kawaoka Y.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 24 号: 4 ページ: 851-860
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Proteolytic Cleavage Sites of EphA2 by Membrane Type 1 Matrix Metalloproteinase on the Surface of Cancer Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Seiki M, Koshikawa N
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1731 ページ: 29-37
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7595-2_3
  • ISBN: 9781493975945, 9781493975952
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Shotgun proteomics deciphered age/division of labor-related functional specification of three honeybee (Apis mellifera L.) exocrine glands (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Kozuka-Hata H, Hori Y, Takeuchi J, Kubo T, Oyama M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 2 ページ: e0191344-e0191344
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191344
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive Identification of Nuclear and Cytoplasmic TNRC6A-Associating Proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzawa M, Noguchi K, Nishi K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Ui-Tei K
  • 雑誌名: J Mol Biol 巻: 429 号: 21 ページ: 3319-3333
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2017.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysosomal targeting of SIDT2 via multiple YxxΦ motifs is required for SIDT2 function in the process of RNautophagy (2017)
  • 著者名/発表者名: Contu Viorica Raluca、Hase Katsunori、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Fujiwara Yuuki、Kabuta Chihana、Takahashi Masayuki、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Wada Keiji、Kabuta Tomohiro
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 130 号: 17 ページ: 2843-2853
  • DOI: 10.1242/jcs.202481
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLR7 mediated viral recognition results in focal type I interferon secretion by dendritic cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh SI, Abe F, Kanno A, Tanimura N, Mori Saitoh Y, Fukui R, Shibata T, Sato K, Ichinohe T, Hayashi M, Kubota K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kikko Y, Katada T, Kontani K and Miyake K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 1592-1592
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01687-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential analyses of major allergen proteins in wild-type rice and rice producing a fragment of anti-rotavirus antibody. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Y, Kurokawa S, Kozuka-Hata H, Tokuhara D, Mejima M, Kuroda M, Oyama M, Nishimaki-Mogami T, Teshima R, Kiyono H.
  • 雑誌名: Regul Toxicol Pharmacol 巻: 76 ページ: 128-136
  • DOI: 10.1016/j.yrtph.2016.01.023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] USP7 and TDP-43: Pleiotropic regulation of Cryptochrome protein stability paces the oscillation of the mammalian circadian clock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arisa Hirano, Tomoki Nakagawa, Hikari Yoshitane, Masaaki Oyama, Hiroko Kozuka-Hata, Darin Lanjakornsiripoan, and Yoshitaka Fukada
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 4 ページ: e0154263-e0154263
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154263
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Quantitative phosphoproteomics-based molecular network description for high-resolution kinase-substrate interactome analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narushima, Y., Kozuka-Hata, H., Tsumoto, K., Inoue, J. and Oyama, M.
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: 印刷中 号: 14 ページ: 2083-2088
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btw164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extremotolerant tardigrade genome and improved radiotolerance of human cultured cells by tardigrade-unique protein. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Horikawa DD, Saito Y, Kuwahara H, Kozuka-Hata H, Shin-I T, Minakuchi Y, Ohishi K, Motoyama A, Aizu T, Enomoto A, Kondo K, Tanaka S, Hara Y, Koshikawa S, Sagara H, Miura T, Yokobori S, Miyagawa K, Suzuki Y, Kubo T, Oyama M, Kohara Y, Fujiyama A, Arakawa K, Katayama T, Toyoda A and Kunieda T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 12808-12808
  • DOI: 10.1038/ncomms12808
  • NAID: 120005971035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Integrative network analysis of cancer cell signaling by high-resolution proteomics (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Oyama, Hiroko Kozuka-Hata
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高精度翻訳後修飾プロテオミクスによるシグナルネットワーク解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 尾山 大明、秦 裕子
  • 学会等名: 第71回日本電気泳動学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] High-resolution proteomic analysis of EGF-regulated ubiquitination dynamics in human cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Kozuka-Hata, Tomoko Hiroki, Aya Kitamura, Aiko Aizawa, Naoaki Miyamura, Kouhei Tsumoto, Jun-ichiro Inoue, Masaaki Oyama
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトがん細胞におけるEGF刺激依存的プロテオームダイナミクスの高深度動態解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秦 裕子、廣木 朋子、北村 亜矢、相澤 愛子、宮村 尚明、津本 浩平、井上 純一郎、尾山 大明
  • 学会等名: 第16回日本臨床プロテオゲノミクス研究会
• [学会発表] 翻訳後修飾プロテオミクスによるがん化シグナルネットワーク解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秦 裕子、北村 亜矢、廣木 朋子、相澤 愛子、津本 浩平、井上 純一郎、尾山 大明
  • 学会等名: 第15回日本臨床プロテオゲノミクス研究会
• [学会発表] リシンアセチル化及びユビキチン化が規定する細胞応答ネットワークの時系列プロテオーム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秦 裕子、北村 亜矢、廣木 朋子、相澤 愛子、宮村 尚明、小嶋 由希子、津本 浩平、井上 純一郎、 尾山 大明
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Pulsed SILAC法を用いた癌細胞内タンパク質ターンオーバーのプロテオーム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾山 大明、秦 裕子
  • 学会等名: 数理腫瘍学研究会
• [学会発表] Proteome-wide analysis of lysine acetylation and ubiquitination reveals critical signaling regulation in cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 秦 裕子
  • 学会等名: 第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] Integrative analysis of cancer cell signaling networks by post-translational modification-directed proteomics (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Oyama
  • 学会等名: 1st International symposium on interdisciplinary approaches to integrative understanding of biological signaling networks
  • 国際学会
• [学会発表] Proteome-wide analysis of lysine acetylation and ubiquitination reveals critical signaling regulation in cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Kozuka-Hata
  • 学会等名: 1st International symposium on interdisciplinary approaches to integrative understanding of biological signaling networks
  • 国際学会
• [学会発表] Integrative network analysis of phosphorylation-dependent signaling dynamics in cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Oyama
  • 学会等名: Core to Core meeting
  • 国際学会
• [学会発表] System-wide analysis of lysine modification sites based on large-scale cellular proteome data (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Kozuka-Hata
  • 学会等名: Core to Core meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Systematic discovery of cancer biomarkers by integrative post-translational modification-directed proteomics (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Oyama and Hiroko Kozuka-Hata
  • 学会等名: Mass Spectrometry and Proteomics 2018 (MSP2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 大規模ユビキチン化及びアセチル化プロテオーム解析によるシグナル伝達制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小塚（秦） 裕子、北村 亜矢、廣木 朋子、相澤 愛子、津本 浩平、井上 純一郎、尾山 大明
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 高精度プロテオミクスによるシグナル伝達制御機構の数理ネットワーク解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾山 大明、秦 裕子
  • 学会等名: 数理腫瘍学研究会
• [学会発表] Comprehensive network analysis of cancer cell signaling through systematic integration of post-translational modification dynamics (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Oyama and Hiroko Kozuka-Hata
  • 学会等名: 12th International Symposium of the Institute Network
  • 国際学会
• [学会発表] 大規模細胞プロテオームデータを用いた包括的ユビキチン結合モチーフ解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小塚（秦） 裕子、廣木 朋子、北村 亜矢、市倉 慎也、津本 浩平、井上 純一郎、尾山 大明
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 高精度プロテオミクスによるシグナル伝達制御機構の数理ネットワーク解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾山 大明
  • 学会等名: 新学術領域「数理シグナル」 第一回公開シンポジウム「数理シグナル」学術領域の創出
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所附属病院棟8階 大会議室
  • 招待講演
• [学会発表] 大規模翻訳後修飾情報に基づくインタラクトーム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾山 大明
  • 学会等名: 新学術領域「数理シグナル」 第一回公開シンポジウム「数理シグナル」学術領域の創出
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所白金ホール
• [学会発表] 膠芽腫幹細胞情報伝達系の数理システム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秦 裕子
  • 学会等名: 新学術領域「数理シグナル」 第一回公開シンポジウム「数理シグナル」学術領域の創出
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所白金ホール
• [学会発表] 高深度定量リン酸化プロテオミクスと大規模インタラクトーム情報を基盤とする膠芽腫幹細胞情報伝達系の統合ネットワーク解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秦 裕子、成島 悠太、廣木 朋子、那須 亮、津本 浩平、井上 純一郎、秋山 徹、尾山 大明
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Phosphoproteomics-based Network Analysis of Cancer Cell Signaling Regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Oyama
  • 学会等名: The 8th Asia Oceania Human Proteome Organization (AOHUPO) Congress
  • 発表場所: Fleur De Chine Hotel, Sun Moon Lake, Taiwan
  • 年月日: 2016-09-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] in silico創薬におけるスクリーニングの高速化・高精度化技術 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾山 大明、秦 裕子
  • 総ページ数: 540
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861046889
• [図書] Applications of RNA-Seq and Omics Strategies - From Microorganisms to Human Health (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Kozuka‐Hata and Masaaki Oyama
  • 総ページ数: 318
  • 出版者: IntechOpen
  • ISBN: 9789535135043
• [図書] 実験医学増刊 生命科学で使える はじめての数理モデルとシミュレーション (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾山 大明、秦 裕子
  • 総ページ数: 239
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 東京大学医科学研究所附属疾患プロテオミクスラボラトリー
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/mpl/top.html
• [備考] 東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻疾患蛋白質工学分野
  • URL: http://www.cbms.k.u-tokyo.ac.jp/lab/oyama.html