薬剤耐性の代謝アダプテーション

• 研究領域: 代謝アダプテーションのトランスオミクス解析
• 研究課題/領域番号: 17H06303
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松田 史生 大阪大学, 情報科学研究科, 教授 (50462734)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 101,920千円 (直接経費: 78,400千円、間接経費: 23,520千円); 2021年度: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円); 2020年度: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円); 2019年度: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円); 2018年度: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円); 2017年度: 21,840千円 (直接経費: 16,800千円、間接経費: 5,040千円)
• キーワード: 代謝アダプテーション / 代謝フラックス解析 / 薬剤耐性 / 好気的解糖 / 酸化的リン酸化 / がん細胞 / 出芽酵母 / 代謝阻害剤 / トランクオミクス解析 / 代謝工学 / トランスオミクス / 数理代謝モデル / 中枢代謝 / オミクス計測 / システム生物学 / 薬剤作用機作 / トランスオミクス解析 / 薬剤抵抗性 / 阻害剤 / 薬剤耐性獲得機構 / 速度論代謝モデル / 代謝フラックス

研究成果の概要

抗がん剤などの薬剤が効かなくなる耐性獲得が問題となっている。耐性獲得へのエネルギー代謝の関与を明らかにするために、がん細胞中の代謝を計測した。その結果、ミトコンドリアでの呼吸と細胞質での好気的解糖という2種類のエネルギー獲得経路のバランスが耐性獲得に重要であることを見出した。このバランスを崩すことで、耐性を回避する新たな方法の開発につながると期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗がん剤などの薬剤は細胞内代謝を擾乱するが、細胞はその影響を打ち消す恒常性を維持することで、薬剤耐性を示すと考えられている。本研究では、代謝流束（フラックス）の測定によりエネルギー代謝の代謝恒常性維持機構の解明を試み、ATP再生経路の補完的な制御が耐性獲得に寄与することを見出した。さらに、代謝フラックスと他のオミクスデータを組み合わせて動的代謝数理モデルの機械学習を行う新たな代謝解析手法を開発した。

研究成果

• [国際共同研究] 中華民国 Academia Sinica(その他の国・地域)
• [国際共同研究] Academia Cinica(その他の国・地域 台湾)
• [雑誌論文] Comparative Evaluation of Plasma Metabolomic Data from Multiple Laboratories (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishiumi S#*, Izumi Y#*, Hirayama A#*, Takahashi M, Nakao M, Hata K, Saigusa D, Hishinuma E, Matsukawa N, M Tokuoka S, Kita Y, Hamano F, Okahashi N, Ikeda K, Nakanishi H, Saito K, Yokota Hirai M, Yoshida M, Oda Y, Matsuda F, Bamba T.
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12 号: 2 ページ: 135-135
  • DOI: 10.3390/metabo12020135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mfapy: An open-source Python package for 13C-based metabolic flux analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Fumio、Maeda Kousuke、Taniguchi Takeo、Kondo Yuya、Yatabe Futa、Okahashi Nobuyuki、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Metabolic Engineering Communications 巻: 13 ページ: e00177-e00177
  • DOI: 10.1016/j.mec.2021.e00177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative 13C‐metabolic flux analysis indicates elevation of ATP regeneration, carbon dioxide, and heat production in industrial Saccharomyces cerevisiae strains (2021)
  • 著者名/発表者名: Yatabe Futa、Okahashi Nobuyuki、Seike Taisuke、Matsuda Fumio
  • 雑誌名: Biotechnology Journal 巻: 17 号: 3 ページ: 2000438-2000438
  • DOI: 10.1002/biot.202000438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel allosteric inhibition of phosphoribulokinase identified by ensemble kinetic modeling of Synechocystis sp. PCC 6803 metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Hiroki、Liao James、Shimizu Hiroshi、Matsuda Fumio
  • 雑誌名: Metabolic Engineering Communications 巻: 11 ページ: e00153-e00153
  • DOI: 10.1016/j.mec.2020.e00153
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Drought Stress Responses in Context-Specific Genome-Scale Metabolic Models of Arabidopsis thaliana (2020)
  • 著者名/発表者名: Siriwach Ratklao、Matsuda Fumio、Yano Kentaro、Hirai Masami Yokota
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 10 号: 4 ページ: 159-159
  • DOI: 10.3390/metabo10040159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Computational data mining method for isotopomer analysis in the quantitative assessment of metabolic reprogramming (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Fumio、Maeda Kousuke、Okahashi Nobuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 286-286
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57146-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fragmentation of Dicarboxylic and Tricarboxylic Acids in the Krebs Cycle Using GC-EI-MS and GC-EI-MS/MS (2019)
  • 著者名/発表者名: Okahashi Nobuyuki、Kawana Shuichi、Iida Junko、Shimizu Hiroshi、Matsuda Fumio
  • 雑誌名: Mass Spectrometry 巻: 8 号: 1 ページ: A0073-A0073
  • DOI: 10.5702/massspectrometry.A0073
  • NAID: 130007697150
  • ISSN: 2186-5116, 2187-137X
  • 年月日: 2019-08-30
• [雑誌論文] Inter-laboratory comparison of metabolite measurements for metabolomics data integration (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Yoshihiro、Matsuda Fumio、Hirayama Akiyoshi、Ikeda Kazutaka、Kita Yoshihiro、Horie Kanta、Saigusa Daisuke、Saito Kosuke、Sawada Yuji、Nakanishi Hiroki、Okahashi Nobuyuki、Takahashi Masatomo、Nakao Motonao、Hata Kosuke、Hoshi Yutaro、Morihara Motohiko、Tanabe Kazuhiro、Bamba Takeshi、Oda Yoshiya
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 9 号: 11 ページ: 257-257
  • DOI: 10.3390/metabo9110257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ime-resolved analysis of short term metabolic adaptation at dark transition in Synechocystis sp. PCC 6803 (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaharu Maruyama, Hiroki Nishiguchi, Masakazu Toyoshima, Nobuyuki Okahashi, Fumio Matsuda, Hiroshi Shimizu
  • 雑誌名: Journal of Bioscience and Bioengineering 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 424-428
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2019.03.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transomics data-driven, ensemble kinetic modeling for system-level understanding and engineering of the cyanobacteria central metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Hiroki、Hiasa Natsuki、Uebayashi Kiyoka、Liao James、Shimizu Hiroshi、Matsuda Fumio
  • 雑誌名: Metabolic Engineering 巻: 52 ページ: 273-283
  • DOI: 10.1016/j.ymben.2019.01.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sugar phosphate analysis with base line separation and soft ionization by gas chromatography-negative chemical ionization-mass spectrometry improves flux estimation of bidirectional reactions in cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Shuichi Kawana, Junko Iida, Hiroshi Shimizu, Fumio Matsuda
  • 雑誌名: Metabolic Engineering 巻: 51 ページ: 43-49
  • DOI: 10.1016/j.ymben.2018.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of fermentation and enzyme expression profiles among industrial Saccharomyces cerevisiae strains (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyoka Uebayashi, Hiroshi Shimizu, Fumio Matsuda
  • 雑誌名: Applied Microbiology and Biotechnology 巻: 102 号: 16 ページ: 7071-7081
  • DOI: 10.1007/s00253-018-9128-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] 13C-metabolic flux analysis of ethanol-assimilating Saccharomyces cerevisiae for S-adenosyl-L-methionine production (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenshi Hayakawa, Fumio Matsuda, Hiroshi Shimizu
  • 雑誌名: Microbial Cell Factories 巻: 17 号: 1 ページ: 82-82
  • DOI: 10.1186/s12934-018-0935-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic engineering of mevalonate-producing Escherichia coli strains based on thermodynamic analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai Hikaru、Masuda Ami、Toya Yoshihiro、Matsuda Fumio、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Metabolic Engineering 巻: 47 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.ymben.2018.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Learning from quantitative data to understand central carbon metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Fumio、Toya Yoshihiro、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Biotechnology Advances 巻: 35 号: 8 ページ: 971-980
  • DOI: 10.1016/j.biotechadv.2017.09.006
  • 査読あり
• [学会発表] 大腸がん細胞株の窒素代謝経路の同位体非定常15N代謝フラックス解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上慶多 近藤佑哉 岡橋伸幸 松田史生
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 呼吸鎖阻害に対するがん細胞と出芽酵母の代謝アダプテーション解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 澤井茜 清家泰介 岡橋伸幸 和泉自泰 馬場健史 松田史生
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 代謝フラックス解析による出芽酵母実用株の発酵能力と代謝熱の比較解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷田部楓太 岡橋伸幸 清家泰介 松田史生
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 13C代謝フラックス解析を用いた乳がん細胞株の中心炭素代謝比較 (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤佑哉 岡橋伸幸 松田史生
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 4ヒドロキシタモキシフェン処理後の乳がん細胞株MCF-7は脂質合成と還元的グルタミン代謝を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 西本和生 丸山正晴 荒木千絵 岡橋伸幸 松田史生
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ギブス自由エネルギー変化を用いた実用酵母株の代謝解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉村政彦, 清家泰介, 岡橋伸幸, 松田史生
  • 学会等名: 第73回日本生物工学会大会
• [学会発表] ターゲットプロテオミクスの改良と酵素発現量に基づく細胞株の代謝評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋遼, 西本和生, 岡橋伸幸, 松田史生
  • 学会等名: 第73回日本生物工学会大会
• [学会発表] 油脂酵母の増殖期と油脂生産期の13C代謝フラックス解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松尾有紗, 岡橋伸幸, 清家泰介, 松田史生
  • 学会等名: 第73回日本生物工学会大会
• [学会発表] 同位体非定常15N代謝フラックス解析法の開発と大腸がん細胞株の窒素代謝経路への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上慶多, 近藤佑哉, 岡橋伸幸, 松田史生
  • 学会等名: 第73回日本生物工学会大会
• [学会発表] 代謝フラックス解析による実用酵母株の代謝熱と低温耐性の関連解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷田部楓太, 岡橋伸幸, 清家泰介, 松田史生
  • 学会等名: 第54回酵母遺伝学フォーラム
• [学会発表] Ensemble kinetic modeling using INST-13C-MFA data identifies novel allosteric inhibition of phosphoribulokinase in Synechocystis sp. PCC 6803 (2021)
  • 著者名/発表者名: Fumio Matsuda, Hiroki Nishiguchi, James Liao, Hiroshi Shimizu
  • 学会等名: Metabolic engineering 14
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト乳がん細胞の中心炭素代謝プロテオーム解析法の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋遼, 西本和生, 岡橋伸幸, 松本雅記, 松田史生
  • 学会等名: 第69回質量分析総合討論会（オンライン）
• [学会発表] LC-MS/MSを用いた代謝物濃度測定法の拡張と出芽酵母実用株への適用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉村政彦, 岡橋伸幸, 清家泰介, 和泉自泰, 馬場健史,松田史生
  • 学会等名: 第69回質量分析総合討論会（オンライン）
• [学会発表] 実用酵母株の代謝フラックス解析による発酵能力と代謝熱の関連の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷田部 楓太, 岡橋 伸幸, 清家 泰介, ○松田 史生
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] Investigation of metabolic responses in MCF-7 after treatment with 4-hydroxytamoxifen using time-series metabolomics (2020)
  • 著者名/発表者名: 西本和生 丸山正晴 岡橋伸幸 松田史生
  • 学会等名: Metabolomics2020
  • 国際学会
• [学会発表] Mining and visualization of isotopomer analysis data for the quantitative assessment of metabolic flux reprogramming (2020)
  • 著者名/発表者名: Fumio Matsuda, Kousuke Maeda, Nobuyuki Okahashi
  • 学会等名: 68th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic adaptation analysis of the inhibition of oxidative phosphorylation using time-series metabolomics and lipidomics (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Okahashi, Shuma Tsuji, Junko Iida, Tairo Ogura, Fumio Matsuda
  • 学会等名: 68th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 国際学会
• [学会発表] 時系列メタボローム解析を用いたがん細胞薬剤応答の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西本和生 丸山正晴 岡橋伸幸 松田史生
  • 学会等名: 第68回質量分析総合討論会（大阪）
• [学会発表] 呼吸鎖阻害剤を処理した乳がん細胞株MCF-7の時系列メタボローム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 澤井茜 辻周真 岡橋伸幸 松田史生
  • 学会等名: 第68回質量分析総合討論会（大阪）
• [学会発表] 質量分析を用いた大腸がん細胞株の13Ｃ代謝フラックス解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤佑哉 島知輝 岡橋伸幸 松田史生
  • 学会等名: 第68回質量分析総合討論会（大阪）
• [学会発表] Trans omics analysis of metabolic rewiring in inhibitor treated cancer cells by integrating 13C metabolic flux and metabolome analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumio Matsuda
  • 学会等名: The 29th Hot Spring Harbor International Symposium Cutting Edge of Technical Innovations in Trans Omics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Trans-omic analysis of the central metabolism of Saccharomyces cerevisiae by integration of metabolome, metabolic flux, and proteome data (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumio Matsuda, Kazuki Yamazaki, Shunsuke Nishino, Hiroshi Shimizu
  • 学会等名: International Conference of Systemes Biology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] How to use targeted proteomics in synthetic and systems biology (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumio Matsuda
  • 学会等名: Asian Synthetic Biology Association 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 乳がん細胞MCF-7の呼吸鎖阻害剤処理に対する代謝アダプテーションの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡橋伸幸 辻周真 小倉泰郎 飯田順子 松田史生
  • 学会等名: 第13回メタボロームシンポジウム
• [学会発表] 出芽酵母の代謝制御機構解明のための相関ネットワークの構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎 一輝, 丸山 正晴, 西野 駿佑, 岡橋 伸幸, 清水 浩, 松田 史生
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 13C-代謝フラックス解析を用いた薬剤耐性代謝アダプテーション機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田史生
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 13C代謝フラックス解析を用いた非上皮系細胞株の定量的代謝比較 (2019)
  • 著者名/発表者名: 島 知輝・丸山 正晴・岡橋 伸幸・松田 史生
  • 学会等名: 第71回日本生物工学会大会
• [学会発表] ロテノン処理に対するヒト乳がん細胞株MCF-7の代謝アダプテーション解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 辻 周真, 丸山 正晴, 和泉 自泰, 馬場 健史, 岡橋 伸幸, 松田 史生
  • 学会等名: 第71回日本生物工学会大会
• [学会発表] トランスオミクスによる出芽酵母の中心炭素代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎 一輝, 丸山 正晴, 西野 駿佑, 岡橋 伸幸, 清水 浩, 松田 史生
  • 学会等名: 第71回日本生物工学会大会
• [学会発表] 薬剤処理に対する動物培養細胞の動的代謝応答の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 丸山正晴、荒木千絵、岡橋伸幸、松田史生
  • 学会等名: 019年度生物工学若手研究者の集い（若手会）夏のセミナー
• [学会発表] 13C-Metabolic flux analysis of inhibitor-induced metabolic redirection in the central metabolism of breast cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Chie Araki, Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Hiroshi Shimizu, and Fumio Matsuda
  • 学会等名: 67th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 国際学会
• [学会発表] 質量分析を用いたがん代謝の計測ー非上皮性細胞由来がんの代謝フラックス解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 島知輝、丸山正晴、岡橋伸幸、松田史生
  • 学会等名: 第67回質量分析総合討論会（2019,つくば）
• [学会発表] 代謝プロファイル時系列分によるがん薬剤耐性化機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 丸山正晴、荒木千絵、岡橋伸幸、松田史生
  • 学会等名: 第67回質量分析総合討論会（2019,つくば）
• [学会発表] 13C代謝フラックス解析によるp53代謝リワイアリングの定量的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡橋 伸幸, 河野 晋, 高橋 智聡, 清水 浩, 松田 史生
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 13C代謝フラックス解析による動物培養細胞の代謝リワイアリングの定量 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木千絵, 岡橋伸幸, 清水浩, 松田史生
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Transomics data-driven, ensemble kinetic modeling of the central metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Fumio Matsuda
  • 学会等名: Asian Synthetic Biology Association 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ロテノン処理に対する代謝アダプテーション (2018)
  • 著者名/発表者名: 辻周真, 丸山正晴, 荒木 千絵, 岡橋伸幸, 松田史生
  • 学会等名: 第12回メタボロームシンポジウム
• [学会発表] Baseline separation of intracellular sugar phosphates by GC-NCI-MS and its application to 13C-metabolic flux analysis of cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Shuichi Kawana, Hiroshi Shimizu, Junko Iida, and Fumio Matsuda
  • 学会等名: 66th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 国際学会
• [学会発表] Trans-omic analysis of the central metabolism of Saccharomyces cerevisiae by integration of metabolome, metabolic flux, and proteome data (2018)
  • 著者名/発表者名: Fumio Matsuda, Shunsuke Nishino, Hiroshi Shimizu
  • 学会等名: Metabolic Engineering 12
  • 国際学会
• [学会発表] パクリタキセル処理に対するヒト乳がん由来細胞株MCF-7の代謝アダプテーション (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木 千絵、前田 昂亮、岡橋 伸幸、松田 史生、清水 浩
  • 学会等名: メタボロームシンポジウム2017
• [学会発表] 代謝物絶対定量データを用いたシアノバクテリアの動的代謝モデル構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西口 大貴、永井 暉、松田 史生、清水 浩
  • 学会等名: メタボロームシンポジウム2017
• [学会発表] がん細胞株間の中央代謝フラックス比較 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上原 ひかる、荒木 千絵、前田 昂亮、岡橋 伸幸、松田 史生、清水 浩
  • 学会等名: メタボロームシンポジウム2017
• [学会発表] 代謝フラックスレベルでの動物培養細胞中心代謝の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田 史生、前田 昂亮、荒木 千絵、上原 ひかる、岡橋 伸幸、清水 浩
  • 学会等名: メタボロームシンポジウム2017
  • 招待講演
• [学会発表] 計測に基づく中心代謝調節機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田 史生
  • 学会等名: JBA 発酵と代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝物濃度絶対定量値を用いたエタノール生産シアノバクテリア代謝律速点の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西口 大貴、永井 暉、松田 史生、清水 浩
  • 学会等名: 第69回日本生物工学会大会
• [学会発表] 抗がん剤処理によるがん細胞代謝フラックス変動の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木千絵、前田昂亮、岡橋伸幸、松田史生、清水浩
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会
• [図書] メタボロミクス実践ガイド (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場 健史、平山 明由、松田 史生、津川 裕司
  • 総ページ数: 334
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 4758122512
• [備考] 大阪大学大学院情報科学研究科バイオ情報計測学講座HP
  • URL: http://www-symbio.ist.osaka-u.ac.jp/
• [備考] 大阪大学大学院情報科学研究科バイオ情報計測学講座
  • URL: http://www-symbio.ist.osaka-u.ac.jp/research.html