1細胞解析による幹細胞の多様性創出機構の解明

• 研究領域: 細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御
• 研究課題/領域番号: 17H06325
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 秋山 徹 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任教授 (70150745)
• 研究分担者: 林 寛敦 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任助教 (30583215)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 228,540千円 (直接経費: 175,800千円、間接経費: 52,740千円); 2021年度: 43,810千円 (直接経費: 33,700千円、間接経費: 10,110千円); 2020年度: 43,810千円 (直接経費: 33,700千円、間接経費: 10,110千円); 2019年度: 43,810千円 (直接経費: 33,700千円、間接経費: 10,110千円); 2018年度: 43,810千円 (直接経費: 33,700千円、間接経費: 10,110千円); 2017年度: 53,300千円 (直接経費: 41,000千円、間接経費: 12,300千円)
• キーワード: 1細胞RNA-seq / がん微小環境 / 腫瘍内不均一性 / がん / がん幹細胞 / 造腫瘍能 / non-coding RNA / 1細胞解析 / 細胞間相互作用 / 免疫細胞 / 線維芽細胞 / 癌 / 細胞・組織 / scRNA-seq / 癌幹細胞 / シグナル伝達

研究成果の概要

1)卵巣がん組織の1細胞RNA-seq解析を行い、腫瘍組織中にがん幹細胞様の遺伝子発現パターンを呈する新規の細胞群を見出した。2)膠芽腫幹細胞の血清分化誘導系の1細胞RNA-seq解析を行い、膠芽腫がん幹細胞の分化を制御する因子を見出した。3)我々が独自に開発した分子標的薬を投与した担がんマウスの腫瘍を1細胞RNA-seq解析に供したところ、腫瘍中の免疫細胞が抗腫瘍性に変化していることが明らかになった。4)脱アセチル化酵素SIRT2が膠芽腫幹細胞の造腫瘍能に重要であることを明らかにした。5)大腸がん細胞の転移に重要な新規non-coding RNA CALICを見出し、その機能を解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、組織を構成する細胞の多様性とその多様性の創出機構の分子基盤を解明するために1細胞RNA-seq解析を積極的に活用して進めてきた。その結果、従来のバルクの解析では見出すことが難しかったがん幹細胞の維持に重要な遺伝子の同定や同一組織内でのがん細胞の分化（EMTなど）過程の可視化、がん組織の進展に重要な新たな細胞集団の同定など、1細胞解析だからこそ可能な新規の知見を多数見出すことができた。また、がん細胞、がん幹細胞の造腫瘍能に重要な遺伝子を見出し、その機能を明らかにした。本研究によって、がんの本質の理解が進み新しいがんの治療法への道筋が開かれることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] CRISPR/Cas9 Screening for Identification of Genes Required for the Growth of Ovarian Clear Cell Carcinoma Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Ayako、Hayashi Tomoatsu、Akasu-Nagayoshi Yoko、Yamada Ai、Shimizu Naomi、Yokota Naoko、Nakato Ryuichiro、Shirahige Katsuhiko、Okamoto Aikou、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: Current Issues in Molecular Biology 巻: 44 号: 4 ページ: 1587-1596
  • DOI: 10.3390/cimb44040108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The phosphate exporter XPR1/SLC53A1 is required for the tumorigenicity of epithelial ovarian cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Akasu‐Nagayoshi Yoko、Hayashi Tomoatsu、Kawabata Ayako、Shimizu Naomi、Yamada Ai、Yokota Naoko、Nakato Ryuichiro、Shirahige Katsuhiko、Okamoto Aikou、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 6 ページ: 2034-2043
  • DOI: 10.1111/cas.15358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1α induces osteo/odontoblast differentiation of human dental pulp stem cells via Wnt/β-catenin transcriptional cofactor BCL9 (2022)
  • 著者名/発表者名: Orikasa Shion、Kawashima Nobuyuki、Tazawa Kento、Hashimoto Kentaro、Sunada-Nara Keisuke、Noda Sonoko、Fujii Mayuko、Akiyama Tetsu、Okiji Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 682-682
  • DOI: 10.1038/s41598-021-04453-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIPA1L1/SPAR1 Interacts with the Neurabin Family of Proteins and is Involved in GPCR Signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K., Kobayashi S., Konno K., Yamasaki M., Horiuchi T., Senda T., Hayashi T., Satoh K., Arima-Yoshida F., Iwasaki K., Negishi L., Yasui-Shimizu N., Kohu K., Kawahara S., Kirino Y., Nakamura T., Watanabe M., Yamamoto T., Manabe T. and Akiyama T.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 42 号: 12 ページ: 2448-2473
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0569-21.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The splicing factor DHX38/PRP16 is required for ovarian clear cell carcinoma tumorigenesis, as revealed by a CRISPR‐Cas9 screen (2022)
  • 著者名/発表者名: Cona Brandon、Hayashi Tomoatsu、Yamada Ai、Shimizu Naomi、Yokota Naoko、Nakato Ryuichiro、Shirahige Katsuhiko、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12 号: 3 ページ: 582-593
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered cervicovaginal microbiota in premenopausal ovarian cancer patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Asuka、Kawabata Ayako、Shirahige Katsuhiko、Akiyama Tetsu、Okamoto Aikou、Sutani Takashi
  • 雑誌名: Gene 巻: 811 ページ: 146083-146083
  • DOI: 10.1016/j.gene.2021.146083
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Codependency and mutual exclusivity for gene community detection from sparse single-cell transcriptome data (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima N, Hayashi T, Fujiki K, Shirahige K, Akiyama T, Akutsu T, Nakato R.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 49 号: 18 ページ: e104-e104
  • DOI: 10.1093/nar/gkab601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deubiquitylase USP25 prevents degradation of BCR-ABL protein and ensures proliferation of Ph-positive leukemia cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibata Norihito、Ohoka Nobumichi、Tsuji Genichiro、Demizu Yosuke、Miyawaza Keiji、Ui-Tei Kumiko、Akiyama Tetsu、Naito Mikihiko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - 号: 19 ページ: 3867-3878
  • DOI: 10.1038/s41388-020-1253-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UHRF1-KAT7-mediated regulation of TUSC3 expression via histone methylation/acetylation is critical for the proliferation of colon cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Taniue Kenzui、Hayashi Tomoatsu、Kamoshida Yuki、Kurimoto Akiko、Takeda Yasuko、Negishi Lumi、Iwasaki Kei、Kawamura Yoshifumi、Goshima Naoki、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 5 ページ: 1018-1030
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1032-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RNA-binding protein Mex-3B plays critical roles in the development of steroid-resistant neutrophilic airway inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazumi Yusuke、Sasaki Oh、Suyama-Fuchino Saki、Kohu Kazuyoshi、Kamoshida Yuki、Harada Hiroaki、Fujio Keishi、Oda Takeaki、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 519 号: 2 ページ: 220-226
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.158
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel lncRNA CALIC upregulates AXL to promote colon cancer metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y、Miyamoto M、Oda T、Matsumura K、Negishi L、Nakato R、Suda S、Yokota N、Shirahige K、Akiyama T.
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 20 号: 8
  • DOI: 10.15252/embr.201847052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIRT2-mediated inactivation of p73 is required for glioblastoma tumorigenicity (2018)
  • 著者名/発表者名: Funato K, Hayashi T, Echizen K, Negishi L, Shimizu N, Koyama-Nasu R, Nasu-Nishimura Y, Morishita Y, Tabar V, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Saito N & Akiyama T.
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 19 号: 11 ページ: 45587-45587
  • DOI: 10.15252/embr.201745587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The autism-related protein PX-RICS mediates GABAergic synaptic plasticity in hippocampal neurons and emotional learning in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Sakaue F, Nasu-Nishimura Y, Takeda Y, Matsuura K, Akiyama T
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 34 ページ: 189-200
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.07.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mex-3B induces apoptosis by inhibiting miR-92a access to the Bim-3′UTR (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda Takeaki、Yamazumi Yusuke、Hiroko Takatoshi、Kamiya Atsushi、Kiriya Saori、Suyama Saki、Shiozaki-Sato Yumi、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 号: 38 ページ: 5233-5247
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0336-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic copy number alterations have prognostic impact in patients with ovarian clear cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Asuka、Hayashi Tomoatsu、Kobayashi Mana、Kato Yuki、Shirahige Katsuhiko、Itoh Takehiko、Urashima Mitsuyoshi、Okamoto Aikou、Akiyama Tetsu
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 40 ページ: 309-318
  • DOI: 10.3892/or.2018.6419
  • 査読あり
• [雑誌論文] PIK3CA and KRAS mutations in cell free circulating DNA are useful markers for monitoring ovarian clear cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morikawa A., Hayashi T., Shimizu N., Kobayashi M., Taniue K., Takahashi A., Tachibana K., Saito M., Kawabata A., Iida Y., Ueda K., Saito M., Yanaihara N., Tanabe H., Yamada K., Takano H., Nureki O., Okamoto A. and Akiyama T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 20 ページ: 15266-15274
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24555
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sp5 negatively regulates the proliferation of HCT116 cells by upregulating the transcription of p27 (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto M, Hayashi T, Kawasaki Y, Akiyama T.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 15 ページ: 4005-4009
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic copy number alterations have prognostic impact in patients with ovarian clear cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morikawa A., Hayashi T., Kobayashi M., Kato Y., Shirahige K., Itoh T., Urashima M., Okamoto A., Akiyama T.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [学会発表] がん幹細胞を標的としたSIRT2阻害剤の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦、秋山 徹
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 1細胞シーケンス解析による腫瘍内不均一性の理解に向けた取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦、秋山 徹
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 1細胞 RNA-seq による腫瘍内不均一性の理解への取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 数理科学的手法を取り入れた1細胞RNA-seqデータの統合的解析への取り組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦、川崎 秀二、仲嶋 なつ、中戸 隆一郎、秋山 徹
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] がん組織とがん幹細胞の分化モデルを用いた１細胞RNA-seq解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦、秋山徹
  • 学会等名: 新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」 若手ワークショップ
• [学会発表] がん組織とがん幹細胞の分化モデルを用いた１細胞RNA-seq解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦、秋山徹
  • 学会等名: 新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」 第一回公開シンポジウム
• [学会発表] がん幹細胞を標的とした分子標的薬の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦、秋山徹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会 コアシンポジウム「新たなステージに入ったがん幹細胞研究」
• [学会発表] 新規 lncRNA ：CASCA はAXL の発現を誘導して大腸がん細胞の運動や薬剤耐性を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 川崎 善博、宮本 昌弥、須田 咲希子、秋山 徹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [図書] がん微小環境に１細胞レベルで挑む (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦, 秋山 徹 (分担執筆、藤田 直也/編)
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103961
• [図書] シングルセルゲノミクス「11. シングルセル遺伝子発現解析からみえてきた腫瘍内不均一性」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 寛敦、秋山 徹
  • 総ページ数: 219
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103831
• [備考] 最悪性脳腫瘍の増殖を制御する新たな仕組みを解明
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0207_00007.html
• [備考] 「こころ」の基盤をなす情動の異常と自閉症― 両者をリンクする分子PX-RICS ―
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0207_00004.html
• [産業財産権] すい臓がん、非小細胞肺がん、大腸がん及び胆管がんよりなる群から選択される少なくとも1種のがんの予防又は治療剤、該剤を含む組み合わせ医療、並びに、がんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法 (2020)
  • 発明者名: 秋山 徹 他
  • 権利者名: 秋山 徹 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-081351
  • 出願年月日: 2020