哺乳動物消化管組織における細胞社会ダイバーシティー

• 研究領域: 細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御
• 研究課題/領域番号: 17H06333
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 八尾 良司 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞生物部, 部長 (80291095)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 104,650千円 (直接経費: 80,500千円、間接経費: 24,150千円); 2021年度: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2020年度: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2019年度: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2018年度: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2017年度: 26,650千円 (直接経費: 20,500千円、間接経費: 6,150千円)
• キーワード: 消化管組織 / がんモデルマウス / オルガノイド / 3次元培養オルガノイド / 遺伝子改変マウス / ゲノム編集 / 遺伝子変異マウス / ３次元培養オルガノイド / 三次元培養オルガノイド

研究成果の概要

本研究課題では、正常消化管組織における細胞不均一性の維持機構と遺伝子変異に伴う細胞ダイバースの変化を明らかにすることを目的とし、野生型マウスに加え、ヒト大腸がんドライバー変異が導入されたがんモデルマウスを用いて個体レベルの解析を行った。さらに、マウスおよびヒト消化管腫瘍から3次元培養オルガノイドを樹立し、in vitro解析を行った。オルガノイドのシングルセル遺伝子発現解析では、正常組織の細胞ダイバースと遺伝子変異により生じるその変化が明らかになった。情報解析により得られた知見をオルガノイドおよび個体組織で実証することにより、消化管組織の細胞不均一性の発生と維持機構を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究開発では、哺乳動物の消化管組織の細胞多様性とがん化に伴う変化を明らかにした。その結果、ヒト大腸がんの発生に関与する遺伝子変異は、がん組織を変化させるのみでなく、周囲の微小環境にいる間質細胞にも影響することが明らかになった。これらの結果から、現在有効な分子標的薬がない、RAS変異陽性大腸がんに対して、がん組織と微小環境との相互作用を標的とする治療戦略を提唱することができた。

研究成果

• [雑誌論文] A protocol for efficient CRISPR-Cas9-mediated knock-in in colorectal cancer patient-derived organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Takuya、Natsume Yasuko、Yamanaka Hitomi、Fukuda Mayuko、Yao Ryoji
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 2 号: 4 ページ: 100780-100780
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Probing the tumorigenic potential of genetic interactions reconstituted in murine fallopian tube organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Maru Yoshiaki、Tanaka Naotake、Tatsumi Yasutoshi、Nakamura Yuki、Yao Ryoji、Noda Tetsuo、Itami Makiko、Hippo Yoshitaka
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 255 号: 2 ページ: 177-189
  • DOI: 10.1002/path.5752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Analysis of Patient-Matched PDOs Revealed a Reduction in OLFM4-Associated Clusters in Metastatic Lesions in Colorectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Takuya、duVerle David、Yaginuma Katsuyuki、Natsume Yasuko、Yamanaka Hitomi、Kusama Daisuke、Fukuda Mayuko、Yamamoto Mayuko、Perraudeau Fanny、Srivastava Upasna、Kashima Yukie、Suzuki Ayako、Kuze Yuuta、Takahashi Yu、Ueno Masashi、Sakai Yoshiharu、Noda Tetsuo、Tsuda Koji、Suzuki Yutaka,Nagayama Satoshi,Yao Ryoji
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 16 号: 4 ページ: 954-967
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.02.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the RAS signaling network in response to MEK inhibition using organoids derived from a familial adenomatous polyposis patient (2020)
  • 著者名/発表者名: Osumi Hiroki、Muroi Atsushi、Sakahara Mizuho、Kawachi Hiroshi、Okamoto Takuya、Natsume Yasuko、Yamanaka Hitomi、Takano Hiroshi、Kusama Daisuke、Shinozaki Eiji、Ooki Akira、Yamaguchi Kensei、Ueno Masashi、Takeuchi Kengo、Noda Tetsuo、Nagayama Satoshi、Koshikawa Naohiko、Yao Ryoji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 17455-17455
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74530-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IFN/STAT signaling controls tumorigenesis and the drug response in colorectal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakahara Mizuho、Okamoto Takuya、Oyanagi Jun、Takano Hiroshi、Natsume Yasuko、Yamanaka Hitomi、Kusama Daisuke、Fusejima Mishio、Tanaka Norio、Mori Seiich、Kawachi Hiroshi、Ueno Masashi、Sakai Yoshiharu、Noda Tetsuo、Nagayama Satoshi、Yao Ryoji
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1293-1305
  • DOI: 10.1111/cas.13964
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MCRIP1 promotes the expression of lung-surfactant proteins in mice by disrupting CtBP-mediated epigenetic gene silencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Weng Jane S.、Nakamura Takanori、Moriizumi Hisashi、Takano Hiroshi、Yao Ryoji、Takekawa Mutsuhiro
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 2 号: 1 ページ: 227-227
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0478-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Odf2 haploinsufficiency causes a new type of decapitated and decaudated spermatozoa, Odf2-DDS, in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito C, Akutsu H, Yao R, Yoshida K, Yamatoya K, Mutoh T, Makino T, Aoyama K, Ishikawa H, Kunimoto K, Tsukita S, Noda T, Kikkawa M, Toshimori K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 14249-14249
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50516-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved phosphoproteomic analysis for phosphosignaling and active-kinome profiling in Matrigel-embedded spheroids and patient-derived organoids (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Yuichi、Tada Asa、Isoyama Junko、Nagayama Satoshi、Yao Ryoji、Adachi Jun、Tomonaga Takeshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11401-11401
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29837-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TUFT1 interacts with RABGAP1 and regulates mTORC1 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Natsumi、Isogaya Kazunobu、Dan Shingo、Yamori Takao、Takano Hiroshi、Yao Ryoji、Morishita Yasuyuki、Taguchi Luna、Morikawa Masato、Heldin Carl-Henrik、Noda Tetsuo、Ehata Shogo、Miyazono Kohei、Koinuma Daizo
  • 雑誌名: Cell Discovery 巻: 4 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41421-017-0001-2
  • NAID: 120006902800
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 転移・再発に伴う大腸がん組織の細胞不均一性の変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Kras変異に伴う消化管腫瘍組織の変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂原 瑞穂、八尾 良司
  • 学会等名: 2021年度先端モデル動物支援プラットフォーム「若手支援技術講習会」
• [学会発表] Patient derived organoidsの基本と応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 転移に伴う細胞不均一性の変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司、長山 聡、岡本 拓也
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒト大腸がん由来オルガノイド移植マウスモデルにおける転移播種がん細胞のEMT解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳沼 克幸、岡本 拓也、長山 聡、八尾 良司
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 患者由来大腸がんオルガノイド同所移植マウスモデルにおける転移播種細胞 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本 拓也、柳沼 克幸、長山 聡、小濱 和貴、八尾 良司
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 患者由来大腸癌オルガノイドを用いた細胞分化プロセスの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長山 聡、岡本 拓也、八尾 良司
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 患者由来オルガノイドを用いた大腸がん組織の細胞不均一性の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
• [学会発表] がん患者由来オルガノイドを用いた研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒト大腸がんオルガノイド同所移植マウスモデルにおける転移腫瘍の発生とEMTマーカーの発現 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳沼 克幸、岡本 拓也、長山 聡、八尾 良司
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 患者由来大腸がんオルガノイド同所移植マウスモデルにおける転移播種細胞の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡本 拓也、柳沼 克幸、長山 聡、八尾 良司
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌組織を構成する細胞集団の多様性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長山 聡、岡本 拓也、八尾 良司
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 患者由来オルガノイドを用いた大腸がんの発生、転移・再発機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 患者由来がんモデル講演会 -基礎研究から臨床応用まで-
• [学会発表] 消化管腫瘍発生における細胞多様性の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂原 瑞穂、八尾 良司
  • 学会等名: 第4回公開シンポジウム「1細胞統合解析を駆使した組織内ダイバーシティー解明への挑戦」
• [学会発表] Comparative analysis of patient-derived organoids from primary colorectal cancer and matched metastatic and recurrent lesions. (2019)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: Cell Symposium: Engineering Organoids and Organs
  • 国際学会
• [学会発表] 進行大腸がんオルガノイドの1細胞解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司、長山 聡、鈴木 穰
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸がん同所移植モデルマウスを用いた転移の再現 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 拓也、柳沼 克幸、長山 聡、八尾 良司
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌発生と薬剤感受性におけるIFN/STATシグナル伝達系の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長山 聡、岡本 拓也、八尾 良司
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸がん組織を構成する細胞集団の多様性と階層性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 第3回公開シンポジウム「1細胞統合解析を駆使した組織内ダイバーシティー解明への挑戦」
• [学会発表] 大腸がん組織を構成する細胞集団の多様性と階層性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 第1回鹿児島がんと代謝セミナー
• [学会発表] IFN/STAT signaling controls tumorigenesis of colorectal cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
• [学会発表] 大腸がんオルガノイドを用いた転移モデルマウス (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 拓也
  • 学会等名: 新学術領域「細胞ダイバース」第2回若手ワークショップ
• [学会発表] 消化管腫瘍発生におけるSTAT1の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂原 瑞穂
  • 学会等名: 新学術領域「細胞ダイバース」第2回若手ワークショップ
• [学会発表] Mouse model of metastatic colorectal cancer by orthotopic transplantation of patient derived organoids (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 拓也
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
• [学会発表] 体細胞変異と遺伝的背景による大腸がん薬剤感受性制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 患者由来大腸がんオルガノイドを用いた転移モデルマウス (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡本 拓也
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 遺伝的背景による大腸がんの発生・薬剤感受性制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 第1回 細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた腫瘍発生機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂原 瑞穂
  • 学会等名: 新学術領域「細胞ダイバース」第1回若手ワークショップ
• [学会発表] 大腸がんオルガノイドを用いた腫瘍発生機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡本 拓也
  • 学会等名: 新学術領域「細胞ダイバース」第1回若手ワークショップ
• [学会発表] 家族性大腸腺腫症オルガノイドを用いた発がん機構解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八尾 良司
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 発がん過程におけるストレス獲得耐性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川 冬木
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TUFT1-RABAP1を介した小胞輸送制御によるmTORC1シグナルの新規活性化機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川崎 夏実
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 同一症例からの原発巣および転移巣由来のオルガノイドを利用した機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長山 聡
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肝臓オルガノイドを用いた肥満誘導性肝臓がん発症モデルの構築及び、がんの起源細胞の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 窪田 達寛
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [図書] がん微小環境に１細胞レベルで挑む (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田 直也
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103961