胎仔期生殖腺の性スペクトラム

• 研究領域: 性スペクトラム - 連続する表現型としての雌雄
• 研究課題/領域番号: 17H06424
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学 (2018-2021); 徳島大学 (2017)
• 研究代表者: 立花 誠 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (80303915)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 212,680千円 (直接経費: 163,600千円、間接経費: 49,080千円); 2021年度: 38,740千円 (直接経費: 29,800千円、間接経費: 8,940千円); 2020年度: 38,740千円 (直接経費: 29,800千円、間接経費: 8,940千円); 2019年度: 38,740千円 (直接経費: 29,800千円、間接経費: 8,940千円); 2018年度: 38,740千円 (直接経費: 29,800千円、間接経費: 8,940千円); 2017年度: 57,720千円 (直接経費: 44,400千円、間接経費: 13,320千円)
• キーワード: 性スペクトラム / 性決定 / 生殖腺 / ヘテロクロマチン / 性決定遺伝子 / エピゲノム / ヒストン / メチル化修飾

研究成果の概要

私たちは、雌雄を連続する表現型として捉え、性を再定義することを目標に研究を進めてきた。遺伝子変異マウスの胎仔期の生殖腺は、オス型の細胞とメス型の細胞が入り混じった「卵精巣」と呼ばれる表現型を示すことがこれまでの研究で明らかになっている。私たちの研究成果により、卵精巣ができる仕組みにはヒストンH3の9番目のリジンのメチル化、およびDNAのメチル化によるエピジェネティック制御が深く関わっていることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ある種の遺伝子変異マウスの生殖腺は、オス型細胞とメス型細胞の混ざりからなる「卵精巣」を形成することが分かっています。私たちは、このようなオスとメスの中間の生殖腺ができる仕組みには、ゲノムの後天的な修飾である「エピゲノム」が深く関わっていることを明らかにしました。すなわち、細胞の核内に存在するヒストンと呼ばれるタンパク質にどの程度のメチル基が付加されるかによって、胎仔の生殖腺のオス化とメス化の度合いが決まることを見いだしました。本研究の成果は、雌雄を「二項対立的なもの」として捉えるべきではなく、「連続する表現型（スペクトラム）」として捉えるべきとの考え方を支持します。

研究成果

• [国際共同研究] クイーンズランド大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校(米国)
• [国際共同研究] クイーンズランド大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] Qeensland University(オーストラリア)
• [国際共同研究] The University of Blitish Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] IGMM(フランス)
• [雑誌論文] HP1 maintains protein stability of H3K9 methyltransferases and demethylases (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Maeda, Makoto Tachibana
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 23 号: 4
  • DOI: 10.15252/embr.202153581
  • 査読あり
• [雑誌論文] マウス性決定遺伝子Sryの「隠れたエキソン」の発見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 58 ページ: 34-38
  • NAID: 130008138918
• [雑誌論文] Dynamic erectile responses of a novel penile organ model utilizing TPEM. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Hirashima T, Yamamura H, Kataoka T, Fujimoto K, Hyuga T, Yoshiki A, Kimura K, Kuroki S, Tachibana M, Suzuki K, Yamamoto N, Morioka S, Sasaki T, Yamada G.
  • 雑誌名: Biol Reprod. 巻: in press 号: 4 ページ: 875-886
  • DOI: 10.1093/biolre/ioab011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meiosis-specific ZFP541 repressor complex promotes developmental progression of meiotic prophase towards completion during mouse spermatogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Horisawa-Takada Yuki et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3184-3184
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23378-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 性決定遺伝子の全貌-マウスSryにおける“隠れエキソン”の発見- (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 278 ページ: 1132-1133
• [雑誌論文] マウスの性決定遺伝子Sryにおける「隠れエキソン」の発見と、それがコードする真の性決定因子SRY-Tの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 571-574
• [雑誌論文] Inhibition of histone methyltransferase G9a attenuates liver cancer initiation by sensitizing DNA-damaged hepatocytes to p53-induced apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuma Nakatsuka, Keisuke Tateishi*, Hiroyuki Kato, Hiroaki Fujiwara, Keisuke Yamamoto, Yotaro Kudo, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Hideaki Ijichi, Tsuneo Ikenoue, Takeaki Ishizawa, Kiyoshi Hasegawa, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 1 ページ: 99111-99111
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03381-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G9a is involved in the regulation of cranial bone formation through activation of Runx2 function during development (2020)
  • 著者名/発表者名: Ideno Hisashi、Nakashima Kazuhisa、Komatsu Koichiro、Araki Ryoko、Abe Masumi、Arai Yoshinori、Kimura Hiroshi、Shinkai Yoichi、Tachibana Makoto、Nifuji Akira
  • 雑誌名: Bone 巻: 137 ページ: 115332-115332
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K9 Demethylases JMJD1A and JMJD1B Control Prospermatogonia to Spermatogonia Transition in Mouse Germline (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroki Shunsuke、Maeda Ryo、Yano Masashi、Kitano Satsuki、Miyachi Hitoshi、Fukuda Mikiko、Shinkai Yoichi、Tachibana Makoto
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 15 号: 2 ページ: 424-438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.06.013
  • NAID: 120007146093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mouse Sry locus harbors a cryptic exon that is essential for male sex determination (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Shingo、Kuroki Shunsuke、Maeda Ryo、Okashita Naoki、Koopman Peter、Tachibana Makoto
  • 雑誌名: Science 巻: 370 号: 6512 ページ: 121-124
  • DOI: 10.1126/science.abb6430
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of Histone Methyltransferase G9a Suppresses Mutant Kras-driven Pancreatic Carcinogenesis Carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi*, Hiroaki Fujiwara, Hideaki Ijichi, Keisuke Yamamoto, Takuma Nakatsuka, Miwako Kakiuchi, Makoto Sano, Yotaro Kudo, Yoku Hayakawa, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Motoyuki Otsuka, Yoshihiro Hirata, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 17 号: 6 ページ: 695705-695705
  • DOI: 10.21873/cgp.20224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Caspase-8, receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1), and RIPK3 regulate retinoic acid-induced cell differentiation and necroptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Someda M, Kuroki S, Miyachi H, Tachibana M, *Yonehara S.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: - 号: 5 ページ: 1539-1553
  • DOI: 10.1038/s41418-019-0434-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝子改変マウスの作成と技術進歩 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 生産と技術 巻: 71 ページ: 15-20
• [雑誌論文] Role of epigenetic regulation in mammalian sex determination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shingo Miyawaki, Makoto Tachibana
  • 雑誌名: Curr Top Dev Biol. 巻: 134 ページ: 195-221
  • DOI: 10.1016/bs.ctdb.2019.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H3K9 Methyltransferase G9a in Oocytes Is Essential for Preimplantation Development but Dispensable for CG Methylation Protection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yeung WKA, Brind’Amour J, Hatano Y, Yamagata K, Feil R, Matthew C. Lorincz MC, Tachibana M, Shinkai Y, Sasaki H*.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 27 号: 1 ページ: 282-293
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TET2 catalyzes active DNA demethylation of the Sry promoter and enhances its expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Okashita N, Kuroki S, Maeda R, *Tachibana M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 ページ: 13462-13462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 性とは何か：雌雄間の多様な性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 雑誌名: 現代化学 巻: 574 ページ: 40-43
• [雑誌論文] Combined loss of JMJD1A and JMJD1B reveals critical roles for H3K9 demethylation in the maintenance of embryonic stem cells and early embryogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroki, S., Nakai, Y., Maeda, R., Okashita, N., Akiyoshi, M., Yamaguchi, Y., Kitano, S., Miyachi, H., Nakato, R., Ichiyanagi, K., Shirahige, K., Kimura, H., Shinkai, Y., and Tachibana, M.
  • 雑誌名: Stem Cell Rep. 巻: 10 号: 4 ページ: 1340-1354
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.02.002
  • NAID: 120006463740
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FGF2 Has Distinct Molecular Functions from GDNF in the Mouse Germline Niche (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kaito、Sakai Mizuki、Kuroki Shunsuke、Jo Jun-Ichiro、Hoshina Kazuo、Fujimori Yuki、Oka Kenji、Amano Toshiyasu、Yamanaka Takahiro、Tachibana Makoto、Tabata Yasuhiko、Shiozawa Tanri、Ishizuka Osamu、Hochi Shinichi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 号: 6 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.03.016
  • NAID: 120007037475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNMTs and SETDB1 function as co-repressors in MAX-mediated repression of germ cell-related genes in mouse embryonic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi Daiki、Hayashi Yohei、Endo Mai、Kobayashi Hisato、Yoshioka Takumi、Kiso Kohei、Kanno Shinichiro、Nakai Yuji、Maeda Ikuma、Mochizuki Kentaro、Tachibana Makoto、Koseki Haruhiko、Okuda Akihiko、Yasui Akira、Kono Tomohiro、Matsui Yasuhisa
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 11 ページ: e0205969-e0205969
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0205969
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] G9a-dependent histone methylation can be induced in G1 phase of cell cycle. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Sakaue-Sawano A, Shimura C, Tachibana M, Miyawaki A, Shinkai Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 956-956
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37507-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] タンパク質・核酸の修飾ーメチル化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田亮、立花誠
  • 雑誌名: 生体の化学 巻: 69 ページ: 404-405
• [雑誌論文] タンパク質・核酸の修飾ー脱メチル化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡下修己、立花誠
  • 雑誌名: 生体の化学 巻: 69 ページ: 406-407
• [雑誌論文] Rescuing the aberrant sex development of H3K9 demethylase Jmjd1a-deficient mice by modulating H3K9 methylation balance (2017)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kuroki, Naoki Okashita, Baba Shoko, Maeda Ryo, Shingo Miyawaki, Masashi Yano, Yamaguchi Miyoko, Kitano Satsuki, Miyachi Hitoshi, Itoh Akihiro, Yoshida Minoru and Makoto Tachibana
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 13(9) 号: 9 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007034
  • NAID: 120006812002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of histone demethylase KDM3A-dependent AP-1 transactivity on hepatotumorigenesis induced by PI3K activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka T, Tateishi K, Kudo Y, Yamamoto K, Nakagawa H, Fujiwara H, Takahashi R, Miyabayashi K, Asaoka Y, Tanaka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Kato M, Sakai J, Tachibana M, Aburatani H, Shinkai Y, *Koike K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 45 ページ: 6262-6271
  • DOI: 10.1038/onc.2017.222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of G9a in cell proliferation and differentiation during tooth development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taichi Kamiunten, Hisashi Ideno, Akemi Shimada, Yoshinori Arai, Tatsuo Terashima, Yasuhiro Tomooka, Yoshii Nakamura, Kazuhisa Nakashima, Hiroshi Kimura, Yoichi Shinkai, Makoto Takchibana, Akira Nifuji
  • 雑誌名: Experimental ell Research 巻: 357 号: 2 ページ: 202-210
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of mammalian sex determination (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroki S and *Tachibana M
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: pii: S0303-7207 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.mce.2017.12.006
  • NAID: 130005129692
  • 査読あり
• [学会発表] マウスES細胞におけるトランスポゾンの抑制機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠
  • 学会等名: 転移因子研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic regulation of two-cell-specific genes in mouse ES cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] HP1-dependent heterochromatin formation in mammalian cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryo Maeda, Makoto Tachibana
  • 学会等名: 染色体ワークショップ
• [学会発表] 真のオス化因子をコードするマウスSryの”隠れ”エキソンの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マウスSry遺伝子座には、これまで未同定でかつオス化に必須な役割を有する第2エキソンが存在する (2020)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類の生殖における抑制的ヒストン修飾の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 2019 遺伝研研究会 有性生殖に関わる染色体・クロマチン・核動態に関する研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス性決定におけるエピゲノム制御の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本DoHAD学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] H3K9のメチル化による生殖機能のエピジェネティック制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本遺伝学会第91回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Function of HP1 in H3K9 methylation dynamics (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] マウスY染色体のInverted repeat配列に存在すr新規性決定領域の発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、黒木俊介、前田亮、岡下修己、立花誠
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic regulation of H3K9 methylation in germ cell development (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: Gordon Research Conferences on Germinal Stem Cell Bilogy, Hong Kong, China
• [学会発表] H3K9 methylation dynamics for mammalian reproduction (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: The 8th International symposium on vertebrate sex determination
  • 国際学会
• [学会発表] ほ乳類の性決定におけるエピゲノム制御の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会総会シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 哺乳類の性決定におけるエピゲノム制御の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 再生学異分野融合研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類性決定のエピジェネティックな制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第37回動物生殖工学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] H3K9のメチル化修飾によるほ乳類の発生・分化の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 熊本大学発生医学研究所学術セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Role of H3K9 methylation dynamics for mammalian reproduction (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: RIKEN Epigenetics seminar series
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストンのメチル化修飾による生命機能の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 九州大学生体防御医学研究所学術セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ほ乳類性決定におけるエピゲノム制御の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: New Insights of Molecular Genetics on Growth Disorders
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティック制御によるほ乳類のオス化の仕組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 東京大学医科学研究所ゲノム創薬・医療フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] H3K9のメチル化の動的変動によるほ乳類の発生・分化制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本分子生物学会2017年度生命科学系学会シンポジウム
  • 招待講演
• [図書] エピジェネティクス実験スタンダード (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 総ページ数: 394
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 性スペクトラムー連続する表現型としての雌雄ー
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/sexspectrum/index.html
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科 立花研究室
  • URL: https://tachibana-lab.net/
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科立花研究室
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/jpn/general/lab/072/
• [備考] 新学術研究領域「性スペクトラム」
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/sexspectrum/
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所 エピゲノム動態学分野 HP
  • URL: https://ouyoukouso01.ait231.tokushima-u.ac.jp/
• [備考] 新学術領域研究「性スペクトラム」
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/sexspectrum/
• [学会・シンポジウム開催] Asian Sex Differentiation Network (2017)