多細胞システムのパターン形成を駆動するシンギュラリティ細胞の同定と操作

• 研究領域: シンギュラリティ生物学
• 研究課題/領域番号: 18H05415
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 堀川 一樹 徳島大学, 先端研究推進センター, 教授 (70420247)
• 研究分担者: 竹本 龍也 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (30443899)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 128,960千円 (直接経費: 99,200千円、間接経費: 29,760千円); 2022年度: 25,870千円 (直接経費: 19,900千円、間接経費: 5,970千円); 2021年度: 26,910千円 (直接経費: 20,700千円、間接経費: 6,210千円); 2020年度: 25,480千円 (直接経費: 19,600千円、間接経費: 5,880千円); 2019年度: 24,050千円 (直接経費: 18,500千円、間接経費: 5,550千円); 2018年度: 26,650千円 (直接経費: 20,500千円、間接経費: 6,150千円)
• キーワード: 自己組織化 / 生物物理 / cAMP / パターン形成 / ゲノム編集 / 細胞周期 / 社会性アメーバ / 光メモリー

研究成果の概要

発生過程のパターン形成は、「システム全体の挙動がレア細胞に支配される」シンギュラリティ現象の優れたモデル系である。我々は、走化性集合流を形成する10万細胞の信号伝達動態を詳細に解析することで、信号開始に寄与するレアなリーダーやその増幅を担うフォロワーが存在することを初めて見出した。さらに観察事実を取り入れた我々のシミュレーション解析は、レア細胞の存在という細胞間ヘテロ性こそが、長く謎であった螺旋状集合流形成に必須であることを明らかにした。併せて開発したリーダー/フォロワーの光ラベルツールや半自動検出システムは様々なシンギュラリティ現象の研究を加速させる有用な基盤技術となることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究開始時には「システム全体の挙動がレア細胞に支配される」というシンギュラリティ現象は作業仮説でしかなかったが、本件研究によって細胞集団内に大事でレアな細胞の存在すること、こうしたレア細胞の挙動が細胞集団システム全体の挙動を大きく変えることが明らかになった点において大きな学術的意義がある。本研究により確かめられたシンギュラリティ現象は、正常発生における様々なパターン形成や、がんや神経変性などの疾患にも関与する可能性がある。様々なシンギュラリティ研究を加速させうる様々な基盤技術を開発できたは大きな社会的な意義を有するといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Intercellular exchange of Wnt ligands reduces cell population heterogeneity during embryogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yudai Hatakeyama, Nen Saito, Yusuke Mii, Ritsuko Takada, Takuma Shinozuka, Tatsuya Takemoto, Honda Naoki, Shinji Takada
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 1-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Binding of LAG-3 to stable peptide-MHC class II limits T?cell function and suppresses autoimmunity and anti-cancer immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Maruhashi Takumi、Sugiura Daisuke、Okazaki Il-mi、Shimizu Kenji、Maeda Takeo K.、Ikubo Jun、Yoshikawa Harunori、Maenaka Katsumi、Ishimaru Naozumi、Kosako Hidetaka、Takemoto Tatsuya、Okazaki Taku
  • 雑誌名: Immunity 巻: - 号: 5 ページ: 912-924
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2022.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Live Imaging of cAMP Signaling in D. discoideum Based on a Bioluminescent Indicator, Nano-lantern (cAMP) (2022)
  • 著者名/発表者名: Horikawa Kazuki、Nagai Takeharu
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 2483 ページ: 231-240
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2245-2_14
  • ISBN: 9781071622445, 9781071622452
• [雑誌論文] C-type Natriuretic Peptide-induced PKA Activation Promotes Endochondral Bone Formation in Hypertrophic Chondrocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Keisho Hirota, Tsuyoshi Hirashima, Kazuki Horikawa, Akihiro Yasoda, Michiyuki Matsuda
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 163(3) 号: 3 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1210/endocr/bqac005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a screening system for agents that modulate taste receptor expression with the CRISPR-Cas9 system in medaka (2022)
  • 著者名/発表者名: Beppu Kana、Tsutsumi Rie、Ansai Satoshi、Ochiai Nana、Terakawa Mai、Mori Marie、Kuroda Masashi、Horikawa Kazuki、Tomoi Takumi、Sakamoto Joe、Kamei Yasuhiro、Naruse Kiyoshi、Sakaue Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 601 ページ: 65-72
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.02.082
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1 agonism by anti-CD80 inhibits T cell activation and alleviates autoimmunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Daisuke、Okazaki Il-mi、Maeda Takeo K.、Maruhashi Takumi、Shimizu Kenji、Arakaki Rieko、Takemoto Tatsuya、Ishimaru Naozumi、Okazaki Taku
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 23 号: 3 ページ: 399-410
  • DOI: 10.1038/s41590-021-01125-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JRAB/MICAL-L2 undergoes liquid-liquid phase separation to form tubular recycling endosomes (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakane Ayuko、Yano Taka-aki、Uchihashi Takayuki、Horikawa Kazuki、Hara Yusuke、Imoto Issei、Kurisu Shusaku、Yamada Hiroshi、Takei Kohji、Sasaki Takuya
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 551-551
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02080-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FRET-Based Detection and Quantification of HIV-1 Virion Maturation (2021)
  • 著者名/発表者名: Sarca Anamaria D.、Sardo Luca、Fukuda Hirofumi、Matsui Hiroyuki、Shirakawa Kotaro、Horikawa Kazuki、Takaori-Kondo Akifumi、Izumi Taisuke
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 12 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3389/fmicb.2021.647452
  • NAID: 120007180366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and synthesis of gene-directed caged cyclic nucleotides exhibiting cell type selectivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Akinobu Z.、Sakano Taichi、Sasaki Hirona、Watahiki Rei、Sone Masaki、Horikawa Kazuki、Furuta Toshiaki
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 57 号: 46 ページ: 5630-5633
  • DOI: 10.1039/d1cc01405f
  • NAID: 120007175419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploring rare cellular activity in more than one million cells by a transscale scope (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichimura T.、Kakizuka T.、Horikawa K.、Seiriki K.、Kasai A.、Hashimoto H.、Fujita K.、Watanabe T. M.、Nagai T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 16539-16539
  • DOI: 10.1038/s41598-021-95930-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Programmed death (PD)‐1/PD‐ligand 1 blockade mediates antiangiogenic effects by tumor‐derived CXCL10/11 as a potential predictive biomarker (2021)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi Atsushi、Kondoh Kensuke、Horikawa Kazuki、Koyama Kazuya、Nguyen Na Thi、Afroj Tania、Yoneda Hiroto、Otsuka Kenji、Ogino Hirokazu、Nokihara Hiroshi、Shinohara Tsutomu、Nishioka Yasuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 12 ページ: 4853-4866
  • DOI: 10.1111/cas.15161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-1 preferentially inhibits the activation of low-affinity T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Kenji、Sugiura Daisuke、Okazaki Il-mi、Maruhashi Takumi、Takemoto Tatsuya、Okazaki Taku
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 35
  • DOI: 10.1073/pnas.2107141118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The nephric mesenchyme lineage of intermediate mesoderm is derived from Tbx6-expressing derivatives of neuro-mesodermal progenitors via BMP-dependent Osr1 function (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Shinichi、Suzuki Hitomi、Takemoto Tatsuya
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 478 ページ: 155-162
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2021.07.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] An information-theoretic approach to infer the underlying interaction domain among elements from finite length trajectories in a noisy environment (2021)
  • 著者名/発表者名: Basak Udoy S.、Sattari Sulimon、Hossain Md. Motaleb、Horikawa Kazuki、Komatsuzaki Tamiki
  • 雑誌名: The Journal of Chemical Physics 巻: 154 号: 3 ページ: 034901-034901
  • DOI: 10.1063/5.0034467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transfer entropy dependent on distance among agents in quantifying leader-follower relationships (2021)
  • 著者名/発表者名: Basak Udoy S.、Sattari Sulimon、Hossain Motaleb、Horikawa Kazuki、Komatsuzaki Tamiki
  • 雑誌名: Biophysics and Physicobiology 巻: 18 号: 0 ページ: 131-144
  • DOI: 10.2142/biophysico.bppb-v18.015
  • NAID: 130008054076
  • ISSN: 2189-4779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inferring domain of interactions among particles from ensemble of trajectories (2020)
  • 著者名/発表者名: Basak Udoy S.、Sattari Sulimon、Horikawa Kazuki、Komatsuzaki Tamiki
  • 雑誌名: Physical Review E 巻: 102 号: 1
  • DOI: 10.1103/physreve.102.012404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox2 gene regulation via the D1 enhancer in embryonic neural tube and neural crest by the combined action of SOX2 and ZIC2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Iida Hideaki、Furukawa Yoko、Teramoto Machiko、Suzuki Hitomi、Takemoto Tatsuya、Uchikawa Masanori、Kondoh Hisato
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: In press 号: 4 ページ: 242-256
  • DOI: 10.1111/gtc.12753
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Point mutagenesis in mouse reveals contrasting pathogenetic effects between MEN2B‐ and Hirschsprung disease‐associated missense mutations of the RET gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatani Taichi、Iwasaki Mitsuhiro、Yamamichi Atsuhiro、Yoshioka Yuta、Uesaka Toshihiro、Bitoh Yuko、Maeda Kosaku、Fukumoto Takumi、Takemoto Tatsuya、Enomoto Hideki
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 62 号: 4 ページ: 214-222
  • DOI: 10.1111/dgd.12664
  • NAID: 120006863591
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sox2 gene regulation via the D1 enhancer in embryonic neural tube and neural crest by the combined action of SOX2 and ZIC2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Iida H, Furukawa Y, Teramoto M, Suzuki H, Takemoto T, Uchikawa M, Kondoh H.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 25(4) ページ: 242-256
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The absence of SOX2 in the anterior foregut alters the esophagus into trachea and bronchi in both epithelial and mesenchymal components (2020)
  • 著者名/発表者名: Teramoto M, Sugawara R, Minegishi K, Uchikawa M, Takemoto T, Kuroiwa A, Ishii Y, Kondoh H.
  • 雑誌名: Biology Open 巻: 9 (2) ページ: 558-566
  • NAID: 120006859990
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Restriction of PD-1 function by cis-PD-L1/CD80 interactions is required for optimal T cell responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiura D, Maruhashi T, Okazaki I, Shimizu K, Maeda T, Takemoto T, Okazaki T.
  • 雑誌名: Science 巻: 364 (6440) ページ: 558-566
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hoxa13 regulates expression of common Hox target genes involved in cartilage development to coordinate the expansion of the autopodal anlage (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Uchida Y, Ohtani T, Nozaki E, Yin C, Gotoh Y, Yakushiji‐Kaminatsui N, Higashiyama T, Suzuki T, Takemoto T, Shiraishi Y, Kuroiwa A.
  • 雑誌名: Development, growth & differentiation 巻: 61 (3) ページ: 228-251
  • NAID: 120006941124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of PDX-1 mutant porcine blastocysts by introducing CRISPR/Cas9-system into porcine zygotes via electroporation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanihara F, Hirata M, Nguyen NT, Le QA, Hirano T, Takemoto T, Nakai M, Fuchimoto DI, Otoi T
  • 雑誌名: Anim Sci J 巻: 90(1) ページ: 55-61
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiomyocytes cultured on mechanically compliant substrates, but not on conventional culture devices, exhibit prominent mitochondrial dysfunction due to reactive oxygen species and insulin resistance under high glucose (2018)
  • 著者名/発表者名: Morishima M, Horikawa K, Funaki M
  • 雑誌名: PLOS/ONE 巻: 13(8)
  • NAID: 120006871191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of a TP53-modified porcine cancer model by CRISPR/Cas9-mediated gene modification in porcine zygotes via electroporation (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanihara F, Hirata M, Nguyen NT, Le QA, Hirano T, Takemoto T, Nakai M, Fuchimoto DI, Otoi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13(10)
  • NAID: 120006548638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone H3.3 sub-variant H3mm7 is required for normal skeletal muscle regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada A, Maehara K, Ono Y, Taguchi H, Yoshioka K, Kitajima Y, Xie Y, Sato Y, Iwasaki T, “Nogami J, Okada S, Komatsu T, Semba Y, Takemoto T, Kimura H, Kurumizaka H, Ohkawa Y
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 9(1) ページ: 1400-1400
  • NAID: 120006949474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of voltage strength during electroporation on the development and quality of in vitro-produced porcine embryos (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishio K, Tanihara F, Nguyen TV, Kunihara T, Nii M, Hirata M, Takemoto T, Otoi T
  • 雑誌名: Reprod Domest Anim 巻: 53(2) ページ: 313-318
  • NAID: 120007099364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 10万細胞の集団に生じる細胞間信号波の形成機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀川一樹
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 多細胞システムのパターン形成を駆使するシンギュラリティ細胞の同定と操作 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀川一樹
  • 学会等名: 新学術領域「シンギュラリティ生物学」成果報告シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 円順列変異体化による 1 蛍光型プローブの機能改良 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀川一樹
  • 学会等名: 物質・デバイス領域キックオフシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 興奮性多細胞システムのトランススケールイメージングで明らかになったらせん状信号波の形成機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀川一樹
  • 学会等名: 第60回日本生体医工学会・第36回日本生体磁気学会 合同大会
  • 招待講演
• [学会発表] Onset of the signaling wave at 10,000 cell population (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Horikawa
  • 学会等名: PacifiChem2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 大規模イメージングで明らかになった、cAMP信号波の螺旋コア形成機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀川一樹
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] “Singularity Biology : small elements change the function of the systems” (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Horikawa
  • 学会等名: ICSB2019
  • 国際学会
• [学会発表] Red fluorescent cAMP indicator with increased affinity and expanded dynamic range (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Horikawa
  • 学会等名: The 18th Annual Meeting of the Protein Science Society of Japan
• [図書] "Zygote Electroporation for CRISPR/Cas9 Delivery to Generate Genetically Modified Mice" in Electroporation Protocols (Methods in Molecular Biology) (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Takemoto
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Humana Press
  • ISBN: 9781493997398
• [図書] How Low Can You Go? The Numbers of Cells That Make Up Bodies: Large Numbers and Small Numbers, Minorities and Small Numbers from Molecules to Organisms in Biology-Toward a New Understanding of Biological Phenomena (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Horikawa
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811320835
• [図書] 蛍光タンパク質ⅳ．cAMPプローブ, 生きてるものは全部観る！ イメージングの選び方・使い方100＋実験医学増刊 36 No.20 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀川一樹
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103756