組織全細胞イメージング法を用いた精神疾患発症起点となるシンギュラリティ細胞の探索

• 研究領域: シンギュラリティ生物学
• 研究課題/領域番号: 18H05416
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 橋本 均 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30240849)
• 研究分担者: 中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 128,960千円 (直接経費: 99,200千円、間接経費: 29,760千円); 2022年度: 25,870千円 (直接経費: 19,900千円、間接経費: 5,970千円); 2021年度: 26,910千円 (直接経費: 20,700千円、間接経費: 6,210千円); 2020年度: 25,480千円 (直接経費: 19,600千円、間接経費: 5,880千円); 2019年度: 24,050千円 (直接経費: 18,500千円、間接経費: 5,550千円); 2018年度: 26,650千円 (直接経費: 20,500千円、間接経費: 6,150千円)
• キーワード: シンギュラリティ細胞 / 自閉スペクトラム症 / ストレス / シンギュラリティ / 脳疾患 / iPS / シンギュラリティ現象 / 高精細組織全細胞イメージング / ビッグデータ解析 / 精神疾患 / 全脳 / イメージング

研究成果の概要

特定の少数の脳細胞群の活動が爆発的に広い脳領域に拡散し、大規模な脳細胞の活動が変化することにより生じる精神疾患等の脳疾患のシンギュラリティ現象を明らかにすることを目指した。膨大な数の脳細胞を包括的に観察・解析する方法論や複数神経細胞種の神経活動レポーターマウス、iPS細胞関連の基盤技術を開発した。また、精神的ストレスや自閉スペクトラム症のモデルマウスの脳内にある、ごく少数の神経細胞の活動異常が行動レベルの表出に重要であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、創薬の標的としての脳疾患におけるシンギュラリティ現象の同定が可能になったことである。精神疾患分野では、新規分子病態を標的とする創薬が難航しており、既存薬の治療効果も限定的である。本研究の実施により創薬につながる新しい分子病態情報を得ることができ、急務である中枢神経系創薬の推進に貢献することが期待される点で、本研究は社会的要求が著しく高いといえる。

研究成果

• [国際共同研究] UCLA(米国)
• [雑誌論文] Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo F, Kasai A, Soto JS, Yu X, Qu Z, Hashimoto H, Gradinaru V, Kawaguchi R, Khakh BS.
  • 雑誌名: Science 巻: 378 号: 6619
  • DOI: 10.1126/science.adc9020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Claustrum mediates bidirectional and reversible control of stress-induced anxiety responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Niu M et al.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autism-associated ANK2 regulates embryonic neurodevelopment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawano Shotaro、Baba Masayuki、Fukushima Hotaka、Miura Daiki、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 605 ページ: 45-50
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxytocin ameliorates impaired social behavior in a mouse model of 3q29 deletion syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Tomoya、Baba Masayuki、Yokoyama Kazumasa、Kitagawa Kohei、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Mori Daisuke、Ozaki Norio、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 15 号: 1 ページ: 26-26
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00915-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered Functional Connectivity of the Orbital Cortex and Striatum Associated with Catalepsy Induced by Dopamine D1 and D2 Antagonists (2021)
  • 著者名/発表者名: Misaki Niu, Atsushi Kasai, Kaoru Seiriki, Misuzu Hayashida, Masato Tanuma, Rei Yokoyama, Yumi Hirato, Hitoshi Hashimoto
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 3 ページ: 442-447
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-01006
  • NAID: 130007993460
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kana、Kuriu Toshihiko、Takuma Kazuhiro、Ono Fumihito、Matsumoto Naomichi、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 548-548
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01676-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PACAP-PAC1 Signaling Regulates Serotonin 2A Receptor Internalization (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 12 ページ: 732456-732456
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.732456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intranasal oxytocin administration ameliorates social behavioral deficits in a POGZWT/Q1038R mouse model of autism spectrum disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Kohei、Matsumura Kensuke、Baba Masayuki、Kondo Momoka、Takemoto Tomoya、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 56-56
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00769-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase regulates light-induced phase advance of the central circadian rhythm in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi, C., Shintani, N., Hayata-Takano, A., Hatanaka, M., Kuromi, A., Nakamura, R., Yamano, Y., Shintani, Y., Nagai, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Okuno, Y., Urade, Y., Hirai, H., Nagata, K., Nakamura, M., Narumiya, S., Nakazawa, T., Kasai, A., Ago, Y., Takuma, K., Baba, A., and Hashimoto, H.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 557-557
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01281-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the VPAC2 Receptor Impairs Axon Outgrowth and Decreases Dendritic Arborization in Mouse Cortical Neurons by a PKA-Dependent Mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Shuto、Kawanai Takuya、Yamauchi Ryosuke、Chen Lu、Miyaoka Tatsunori、Yamada Mei、Asano Satoshi、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Yano Koji、Horiguchi Naotaka、Nakagawa Shinsaku、Takuma Kazuhiro、Waschek James A.、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 14 ページ: 521-532
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00521
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenic POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, (33名中略）, Hashimoto R, (37名中35番目）,Hashimoto H, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 859-859
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14697-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct visualization of an antidepressant analog using surface-enhanced Raman scattering in the brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Masato Tanuma, Atsushi Kasai, Kazuki Bando, Naoyuki Kotoku, Kazuo Harada, Masafumi Minoshima, Kosuke Higashino, Atsushi Kimishima, Masayoshi Arai, Yukio Ago, Kaoru Seiriki, Kazuya Kikuchi, Satoshi Kawata, Katsumasa Fujita, Hitoshi Hashimoto
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 号: 6
  • DOI: 10.1172/jci.insight.133348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autism-associated protein kinase D2 regulates embryonic cortical neuron development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Baba M, Nagayasu K, Yamamoto K, Kondo M, Kitagawa K, Takemoto T, Seiriki K, Kasai A, Ago Y, Hayata-Takano A, Shintani N, Kuriu T, Iguchi T, Sato M, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 519(3) 号: 3 ページ: 626-632
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mS-11, a mimetic of the mSin3-binding helix in NRSF, ameliorates social interaction deficits in a prenatal valproic acid-induced autism mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawase H, Ago Y, Naito M, Higuchi M, Hara Y, Hasebe S, Tsukada S, Kasai A, Nakazawa T, Mishina T, Kouji H, Takuma K, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Pharmacol Biochem Behav. 巻: 176 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2018.11.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳疾患の病態解析と創薬へ向けたアンバイアス全脳イメージング (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋本均
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Ｈigh-speed and scalable whole-brain imaging system FAST (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本均
  • 学会等名: 第56回日本生物物理学会
• [学会発表] High-speed and high-resolution whole-brain imaging system FAST (block-face serial microscopy tomography) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Hashimoto, Kaoru Seiriki, Atsushi Kasai, Takanobu Nakazawa
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia, Advances in Optical Imaging of Living Cells & Organisms: Focus on the Brain
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-brain analysis of the NMDA receptor antagonist-induced neuronal activation in mice using high-speed and high-resolution imaging system FAST (block-face serial microscopy tomography) (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Seiriki, Atsushi Kasai, Takanobu Nakazawa, Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia, Advances in Optical Imaging of Living Cells & Organisms: Focus on the Brain
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • 学会等名: 第48回日本神経精神薬理学会年会
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野ホームページ
  • URL: http://molpharm.umin.jp/