シナプス操作によるPTSDの構成的理解

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 18H05434
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 林 康紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (90466037)
• 研究分担者: 喜田 聡 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (80301547)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 171,990千円 (直接経費: 132,300千円、間接経費: 39,690千円); 2022年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2021年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2020年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2019年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2018年度: 37,310千円 (直接経費: 28,700千円、間接経費: 8,610千円)
• キーワード: 心的外傷後ストレス障害 / 恐怖記憶 / シナプス可塑性 / cAMP / 海馬 / 記憶固定化と再固定化 / 光遺伝学 / 時計遺伝子 / 記憶固定化 / 大脳皮質 / 記憶痕跡 / PTSD / 記憶再固定化 / 光増感法 / コフィリン / 前頭前野 / 光操作 / 細胞骨格 / 記憶 / 樹状突起スパイン / 外傷後ストレス症候群 / 記憶学習 / カルシウムイメージング / スパイン / シナプス光操作 / CALI

研究成果の概要

LTPに際しシナプスへ流入するコフィリンを、光増感タンパク質を用い不活化するシステムを確立した。それにより一度成立したLTPを消去できることが分かった。次に動物個体で恐怖記憶を消去できることも示した。トランスクリプトーム解析によりPTSDの再体験症状を示す患者の末梢血のmRNA発現と恐怖記憶想起後のマウス海馬のmRNA発現を比較し、両者で共通に発現低下している遺伝子群を同定した。この遺伝子はcAMP量を低下させるため、この遺伝子の発現低下はcAMP情報伝達経路の活性化を導くものと考えられた。恐怖記憶想起中海馬の恐怖記憶エングラムの活性を光遺伝学的に操作し、恐怖記憶のメカニズムの解析を進めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

恐怖記憶は危険を避け、生存を保証する重要な脳の機能であるが、その異常な発言が心的外傷後ストレス障害で認められる。また薬物依存で観察される薬物非常に強い渇望も異常な記憶の一種と考えることができる。本研究で、記憶のメカニズムが理解され、さらにそれを操作することができるようになったのは将来的にこれらの疾患の治療戦略にも繋がり、意義が大きいと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Seoul National University(韓国)
• [国際共同研究] University of Toronto(カナダ)
• [国際共同研究] Seoul National University(韓国)
• [国際共同研究] University of Toront(カナダ)
• [国際共同研究] University of Bordeaux(フランス)
• [国際共同研究] 香港科学技術大学(中国)
• [国際共同研究] Hong Kong University for Science Tech(中国)
• [国際共同研究] CNRS/Universite Bordeaux(フランス)
• [国際共同研究] Hong Kong University for Science Tech(中国)
• [国際共同研究] University of Massachusetts/Max Planck Institute Florida(米国)
• [雑誌論文] Anterior cingulate cortex projections to the dorsal hippocampus positively control the expression of contextual fear generalization (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagayoshi Taikai、Ishikawa Rie、Kida Satoshi
  • 雑誌名: Learning & Memory 巻: 29 号: 3 ページ: 77-82
  • DOI: 10.1101/lm.053440.121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The dopamine D2 agonist quinpirole impairs frontal mismatch responses to sound frequency deviations in freely moving rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Inaba Hiroyoshi、Namba Hisaaki、Kida Satoshi、Nawa Hiroyuki
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: － 号: 3 ページ: 405-415
  • DOI: 10.1002/npr2.12199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor α negatively regulates the retrieval and reconsolidation of hippocampus-dependent memory (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shohei、Fukushima Hotaka、Yu Zhiqian、Tomita Hiroaki、Kida Satoshi
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 94 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2021.02.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary magnesium deficiency induces the expression of neuroinflammation-related genes in mouse brain (2021)
  • 著者名/発表者名: R. Tsuji, H. Inoue, M. Uehara, S. Kida
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: - 号: 2 ページ: 230-236
  • DOI: 10.1002/npr2.12167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of synaptic nanodomain by liquid?liquid phase separation: A novel mechanism of synaptic plasticity (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Pin-Wu、Hosokawa Tomohisa、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Current Opinion in Neurobiology 巻: 69 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1016/j.conb.2021.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CaMKII activation persistently segregates postsynaptic proteins via liquid phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Tomohisa、Liu Pin-Wu、Cai Qixu、Ferreira Joana S.、Levet Florian、Butler Corey、Sibarita Jean-Baptiste、Choquet Daniel、Groc Laurent、Hosy Eric、Zhang Mingjie、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: not yet 号: 6 ページ: 777-785
  • DOI: 10.1038/s41593-021-00843-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liquid-Liquid Phase Separation in Physiology and Pathophysiology of the Nervous System (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yasunori、Ford Lenzie K.、Fioriti Luana、McGurk Leeanne、Zhang Mingjie
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 41 号: 5 ページ: 834-844
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1656-20.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Modality-Specific Impairment of Hippocampal CA1 Neurons of Alzheimer’s Disease Model Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Takamura Risa、Mizuta Kotaro、Sekine Yukiko、Islam Tanvir、Saito Takashi、Sato Masaaki、Ohkura Masamichi、Nakai Junichi、Ohshima Toshio、Saido Takaomi C.、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 41 号: 24 ページ: 5315-5329
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0208-21.2021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stepwise synaptic plasticity events drive the early phase of memory consolidation (2021)
  • 著者名/発表者名: Goto Akihiro、Bota Ayaka、Miya Ken、Wang Jingbo、Tsukamoto Suzune、Jiang Xinzhi、Hirai Daichi、Murayama Masanori、Matsuda Tomoki、McHugh Thomas J.、Nagai Takeharu、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Science 巻: 374 号: 6569 ページ: 857-863
  • DOI: 10.1126/science.abj9195
  • 査読あり
• [雑誌論文] LOTUS, an endogenous Nogo receptor antagonist, is involved in synapse and memory formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishida Ryohei、Kawaguchi Yuki、Matsubayashi Junpei、Ishikawa Rie、Kida Satoshi、Takei Kohtaro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 5085-5085
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84106-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interactions between the amygdala and medial prefrontal cortex as upstream regulators of the hippocampus to reconsolidate and enhance retrieved inhibitory avoidance memory (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Hotaka、Zhang Yue、Kida Satoshi
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 44-44
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00753-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple coordinated cellular dynamics mediate CA1 map plasticity (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuta Kotaro、Nakai Junichi、Hayashi Yasunori、Sato Masaaki
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 31 号: 3 ページ: 235-243
  • DOI: 10.1002/hipo.23300
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Function and mechanisms of memory destabilization and reconsolidation after retrieval (2020)
  • 著者名/発表者名: KIDA Satoshi
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 96 号: 3 ページ: 95-106
  • DOI: 10.2183/pjab.96.008
  • NAID: 130007807399
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2020-03-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Active Transition of Fear Memory Phase from Reconsolidation to Extinction through ERK-Mediated Prevention of Reconsolidation (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Hotaka、Zhang Yue、Kida Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 41 号: 6 ページ: 1288-1300
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1854-20.2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arc self‐association and formation of virus‐like capsids are mediated by an N‐terminal helical coil motif (2020)
  • 著者名/発表者名: Eriksen MS, Nikolaienko O, Hallin EI, Grodem S, Bustad HJ, Flydal MI, Merski I, Hosokawa T, Lascu D, Akerkar S, Cuellar J, Chambers JJ, O'Connell R, Muruganandam G, Loris R, Touma C, Kanhema T, Hayashi Y, Stratton MM, Valpuesta JM, Kursula P, Martinez A, Bramham CR.
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 288 号: 9 ページ: 2930-2955
  • DOI: 10.1111/febs.15618
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct Mechanisms of Over-Representation of Landmarks and Rewards in the Hippocampus (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Sato, Kotaro Mizuta, Tanvir Islam, Masako Kawano, Yukiko Sekine, Takashi Takekawa, Daniel Gomez-Dominguez, Alexander Schmidt, Fred Wolf, Karam Kim, Hiroshi Yamakawa, Masamichi Ohkura, Min Goo Lee, Tomoki Fukai, Junichi Nakai, Yasunori Hayashi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 号: 1 ページ: 107864-107864
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107864
  • NAID: 120006867158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two functionally distinct serotonergic projections into hippocampus (2020)
  • 著者名/発表者名: Luchetti Alessandro、Bota Ayaka、Weitemier Adam、Mizuta Kotaro、Sato Masaaki、Islam Tanvir、McHugh Thomas J.、Tashiro Ayumu、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: - 号: 25 ページ: 4936-4944
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2724-19.2020
  • NAID: 120006893992
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Shank3 Binds to and Stabilizes the Active Form of Rap1 and HRas GTPases via Its NTD-ANK Tandem with Distinct Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Cai Qixu、Hosokawa Tomohisa、Zeng Menglong、Hayashi Yasunori、Zhang Mingjie
  • 雑誌名: Structure 巻: 28 号: 3 ページ: 290-300.e4
  • DOI: 10.1016/j.str.2019.11.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct mechanisms of over-representation of landmarks and rewards in the hippocampus (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Sato, Kotaro Mizuta, Tanvir Islam, Masako Kawano, Yukiko Sekine, Takashi Takekawa, Daniel Gomez-Dominguez, Alexander Schmidt, Fred Wolf, Karam Kim, Hiroshi Yamakawa, Masamichi Ohkura, Min Goo Lee, Tomoki Fukai, Junichi Nakai, Yasunori Hayashi
  • 雑誌名: Cell Report 巻: なし
  • NAID: 120006867158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of CaMKII-Tiam1 complex on learning and memory (2019)
  • 著者名/発表者名: Kojima Hiroto、Rosendale Morgane、Sugiyama Yui、Hayashi Mariko、Horiguchi Yoko、Yoshihara Toru、Ikegaya Yuji、Saneyoshi Takeo、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Neurobiology of Learning and Memory 巻: 166 ページ: 107070-107070
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2019.107070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reciprocal Activation within a Kinase-Effector Complex Underlying Persistence of Structural LTP. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saneyoshi T, Matsuno H, Suzuki A, Murakoshi H, Hedrick NG, Agnello E, O'Connell R, Stratton MM, Yasuda R, and Hayashi Y
  • 雑誌名: Neuron 巻: 102 号: 6 ページ: 11991210-11991210
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2019.04.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hippocampal clock regulates memory retrieval via Dopamine and PKA-induced GluA1 phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Shunsuke、Fukushima Hotaka、Hosoda Hiroshi、Serita Tatsurou、Ishikawa Rie、Rokukawa Tomohiro、Kawahara-Miki Ryouka、Zhang Yue、Ohta Miho、Okada Shintaro、Tanimizu Toshiyuki、Josselyn Sheena A.、Frankland Paul W.、Kida Satoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5766-5766
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13554-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improvement of PTSD-like behavior by the forgetting effect of hippocampal neurogenesis enhancer memantine in a social defeat stress paradigm (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Rie、Uchida Chiaki、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki、Kida Satoshi
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 12 号: 1 ページ: 68-68
  • DOI: 10.1186/s13041-019-0488-6
  • NAID: 120006713566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary heat‐killed Lactobacillus brevis SBC 8803 (SBL 88TM) improves hippocampus‐dependent memory performance and adult hippocampal neurogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Rie、Fukushima Hotaka、Nakakita Yasukazu、Kado Hisao、Kida Satoshi
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: in press 号: 2 ページ: 140-145
  • DOI: 10.1002/npr2.12054
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autophosphorylation of F-actin binding domain of CaMKIIβ is required for fear learning (2019)
  • 著者名/発表者名: Kim Karam、Suzuki Akio、Kojima Hiroto、Kawamura Meiko、Miya Ken、Abe Manabu、Yamada Ikuko、Furuse Tamio、Wakana Shigenaru、Sakimura Kenji、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Neurobiology of Learning and Memory 巻: 157 ページ: 86-95
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2018.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reciprocal activation within a kinase-effector complex underlying persistence of structural LTP. (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Saneyoshi T, Matsuno H, Suzuki A, Murakoshi H, Hedrick NG, Agnello E, O’Connell R, Stratton MM, Yasuda R, Hayashi Y
  • 雑誌名: Neuron 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary magnesium deficiency impairs hippocampus-dependent memories without changes in the spine density and morphology of hippocampal neurons in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Serita Tatsurou、Miyahara Mizuki、Tanimizu Toshiyuki、Takahashi Shohei、Oishi Satoru、Nagayoshi Taikai、Tsuji Ryuhei、Inoue Hirofumi、Uehara Mariko、Kida Satoshi
  • 雑誌名: Brain Research Bulletin 巻: 144 ページ: 149-157
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2018.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NSP-C contributes to the upregulation of CLOCK/BMAL1-mediated transcription (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosoda Hiroshi、Kida Satoshi
  • 雑誌名: Cytotechnology 巻: 71 号: 1 ページ: 453-460
  • DOI: 10.1007/s10616-018-0266-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Motor skills mediated through cerebellothalamic tracts projecting to the central lateral nucleus (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakayori Nobuyuki、Kato Shigeki、Sugawara Masateru、Setogawa Susumu、Fukushima Hotaka、Ishikawa Rie、Kida Satoshi、Kobayashi Kazuto
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 12 号: 13 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1186/s13041-019-0431-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure of monomeric full-length ARC sheds light on molecular flexibility, protein interactions, and functional modalities (2018)
  • 著者名/発表者名: Hallin Erik I.、Eriksen Maria S.、Baryshnikov Sergei、Nikolaienko Oleksii、Gr?dem Sverre、Hosokawa Tomohisa、Hayashi Yasunori、Bramham Clive R.、Kursula Petri
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 147 号: 3 ページ: 323-343
  • DOI: 10.1111/jnc.14556
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ERK5 Phosphorylates Kv4.2 and Inhibits Inactivation of the A-Type Current in PC12 Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yurina Kashino, Yutaro Obara, Yosuke Okamoto, Takeo Saneyoshi, Yasunori Hayashi, Kuniaki Ishii.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19(7) 号: 7 ページ: 2008-2008
  • DOI: 10.3390/ijms19072008
  • NAID: 120006559401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconsolidation/destabilization, extinction and forgetting of fear memory as therapeutic targets for PTSD (2018)
  • 著者名/発表者名: Kida Satoshi
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 236 号: 1 ページ: 49-57
  • DOI: 10.1007/s00213-018-5086-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ”Active transition of fear memory phases from fear to extinction” (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: NEURONS IN ACTION 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fear Memory Processes as Therapeutic Targets for PTSD (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: International Society for Traumatic Stress Studies (ISTTS) 37th Annual Meeting “Moving Beyond the Individual”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] トラウマ記憶の制御基盤の解明とPTSD治療方法開発への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2021
  • 招待講演
• [学会発表] 動物モデルから理解する心的外傷後ストレス障害とその治療方法 (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: PTSDの生物学的理解と治療開発
  • 招待講演
• [学会発表] 恐怖記憶の制御基盤の解明とPTSD治療方法開発への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同年会、国立京都国際会館
  • 招待講演
• [学会発表] 恐怖記憶制御基盤の解明とPTSD治療方法への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: 第13回不安症学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of hippocampus in fear memory after retrieval (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会
• [学会発表] PTSD治療方法開発に向けた基礎と臨床研究連携の重要性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 喜田 聡
  • 学会等名: 第50回 日本神経精神薬理学会 NPBPPP2020 オンライン開催
• [学会発表] Why is CaMKII so abundant at synapse? (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y.
  • 学会等名: OIST Membran Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Reciprocal activation within a kinase-effector complex underlying LTP (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y.
  • 学会等名: Niigata University Brain Research Institute Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Reciprocal activation within a kinase-effector complex underlying LTP (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y.
  • 学会等名: University of Washington
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Reciprocal activation within a kinase-effector complex underlying LTP (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y.
  • 学会等名: Asia-Pacific Society for Neurochemistry
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A positive feedback mechanism supporting persistent signaling during hippocampal LTP (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y.
  • 学会等名: Max Planck Institute for Biochemistry
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: https://kida-lab.org
• [備考]
  • URL: http://glutamate.med.kyoto-u.ac.jp/j
• [備考] https://kida-lab.org
• [備考] http://glutamate.med.kyoto-u.ac.jp
• [備考]
• [備考]
  • URL: http://glutamate.med.kyoto-u.ac.jp
• [備考]
  • URL: https://www.nodai.ac.jp/bios/bio/laboratory/04_amb/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.bt.a.u-tokyo.ac.jp/classes/cat1/labs-010/
• [学会・シンポジウム開催] Molecular Cellular Cognition Society Annual meeting (2021)
• [学会・シンポジウム開催] Molecular Cellular Cognition Society Annual meeting, 10月22-23日オンライン開催 (2020)