双極性障害・統合失調症のトランスオミックス・モデリングによる構成的理解

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 18H05435
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 順天堂大学 (2020-2022); 国立研究開発法人理化学研究所 (2018-2019)
• 研究代表者: 加藤 忠史 順天堂大学, 医学部, 教授 (30214381)
• 研究分担者: 石川 充 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (10613995) ; 吉川 武男 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30249958)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 171,470千円 (直接経費: 131,900千円、間接経費: 39,570千円); 2022年度: 34,580千円 (直接経費: 26,600千円、間接経費: 7,980千円); 2021年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2020年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2019年度: 36,530千円 (直接経費: 28,100千円、間接経費: 8,430千円); 2018年度: 33,020千円 (直接経費: 25,400千円、間接経費: 7,620千円)
• キーワード: 双極性障害 / 統合失調症 / ミトコンドリア / iPS細胞 / 視床室傍核 / ミトコンドリアDNA / カルシウム / トランスクリプトーム解析

研究成果の概要

変異Polgマウスの解析から、候補脳部位として視床室傍核を見出し、シングルセルオミクス解析、回路操作を行い、視床室傍核の回路動態の理解を進め、縫線核から視床室傍核に至る神経回路の過剰興奮性が双極性障害の分子病態に関連している可能性を示した。さらに、視床室傍核を過剰に興奮させたモデルマウスを作成し、病態を再構成することにより、視床室傍核の過剰興奮が双極性障害様の行動表現型を引き起こすことを明らかにした。また、双極性障害のゲノム解析から同定した遺伝子として、新たに遺伝子改変マウスを作成し、行動を解析すると共に、脳病態を検討した。また、患者iPS細胞を用いて、細胞レベルの表現型について検討を進めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、双極性障害・統合失調症研究の中心は、大規模なゲノム研究となっていたが、その次のステップは、大規模ゲノム研究で見出された遺伝子に関する動物モデルや脳オーガノイドを用いて、細胞・回路レベルでの病態理解を進めることであった。本研究では、双極性障害および統合失調症のゲノム解析研究の進展を背景に、世界的に未踏の領域である、精神疾患の多階層を繋げた病態モデリングに挑み、成功を収めるなど、世界の流れを先取りして、精神疾患の病態を分子から神経回路に至る階層を超えて理解するフレームワークを提供することができた。こうした研究により、精神疾患の神経回路レベルでの理解と診断・治療への流れが加速すると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of California San Diego/Lieber Institute for Brain Development,/University of Southern California(米国)
• [国際共同研究] University of Melbourne/Swinburne University(オーストラリア)
• [雑誌論文] Deep exome sequencing identifies enrichment of deleterious mosaic variants in neurodevelopmental disorder genes and mitochondrial tRNA regions in bipolar disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishioka M, Takayama J, Sakai N, Kazuno A, Ishiwata M, Ueda J, Hayama T, Fujii K, Someya T, Kuriyama S, Tamiya G, Takata A, Kato T
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of epigenetically active L1 promoters in the human brain and their relationship with psychiatric disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Risa、Nakachi Yutaka、Matsubara Hikari、Ueda Junko、Ishii Takao、Ukai Wataru、Hashimoto Eri、Kasai Kiyoto、Simizu Siro、Kato Tadafumi、Bundo Miki、Iwamoto Kazuya
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 37-51
  • DOI: 10.1016/j.neures.2023.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell-type-specific DNA methylation analysis of the frontal cortices of mutant Polg1 transgenic mice with neuronal accumulation of deleted mitochondrial DNA (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Bundo M, Kasahara T, Nakachi Y, Ueda J, Kubota-Sakashita M, Iwamoto K, Kato T
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 15 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00894-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic analysis of exonic germline and postzygotic de novo mutations in bipolar disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Masaki、Kazuno An-a、Nakamura Takumi、Sakai Naomi…Oka Takashi、Matoba Nana、Kataoka Muneko、Alkanaq Ahmed N.、Hamanaka Kohei、Tsuboi Takashi、Sengoku Toru、Ogata Kazuhiro、Iwata Nakao、Ikeda Masashi、Matsumoto Naomichi、Kato Tadafumi、Takata Atsushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3750-3750
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23453-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain-specific heterozygous loss-of-function of ATP2A2, endoplasmic reticulum Ca²⁺pump responsible for Darier's disease, causes behavioral abnormalities and a hyper-dopaminergic state (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kazuo、Ishiwata Mizuho、Weitemier Adam Z、Shoji Hirotaka、Monai Hiromu、Miyamoto Hiroyuki、Yamakawa Kazuhiro、Miyakawa Tsuyoshi、McHugh Thomas J、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 18 ページ: 1762
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased DNA methylation at promoters and gene-specific neuronal hypermethylation in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Bundo M, Ueda J, Nakachi Y, Kasai K, Kato T, Iwamoto K.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 26 号: 7 ページ: 3407-3418
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01079-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional and behavioral effects of de novo mutations in calcium-related genes in patients with bipolar disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nakajima K, Kobayashi Y, Itohara S, Kasahara T, Tsuboi T, Kato T.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 19 ページ: 1851
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab152
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and functional characterization of the extremely long allele of the serotonin transporter-linked polymorphic region. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Ikegame T, Hidaka Y, Nakachi Y, Murata Y, Watanabe R, Sugawara H, Asai T, Kiyota E, Saito T, Ikeda M, Sasaki T, Hashimoto M, Ishikawa T, Takebayashi M, Iwata N, Kakiuchi C, Kato T, Kasai K, Bundo M, Iwamoto K
  • 雑誌名: Transl Psychiatry. 巻: 11;11(1) 号: 1 ページ: 119-119
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01242-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unbiased PCR-free spatio-temporal mapping of the mtDNA mutation spectrum reveals brain region-specific responses to replication instability (2020)
  • 著者名/発表者名: Bagge Emilie Kristine、Fujimori-Tonou Noriko、Kubota-Sakashita Mie、Kasahara Takaoki、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: BMC Biology 巻: 18 号: 1 ページ: 150-150
  • DOI: 10.1186/s12915-020-00890-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ntrk1 mutation co-segregating with bipolar disorder and inherited kidney disease in a multiplex family causes defects in neuronal growth and depression-like behavior in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kazuo、Miranda Alannah、Craig David W.、Shekhtman Tatyana、Kmoch Stanislav、Bleyer Anthony、Szelinger Szabolcs、Kato Tadafumi、Kelsoe John R.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 407-407
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01087-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Promoter Activity-Based Case-Control Association Study on SLC6A4 Highlighting Hypermethylation and Altered Amygdala Volume in Male Patients With Schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikegame T, Bundo M, Okada N, Murata Y, Koike S, Sugawara H, Saito T, Ikeda M, Owada K, Fukunaga M, Yamashita F, Koshiyama D, Natsubori T, Iwashiro N, Asai T, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Ishigooka J, Kakiuchi C, Sasaki T, Abe O, Hashimoto R, Iwata N, Yamasue H, Kato T, Kasai K, Iwamoto K
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: 46 号: 6 ページ: 1577-1586
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Developmental excitation-inhibition imbalance underlying psychoses revealed by single-cell analyses of discordant twins-derived cerebral organoids (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Tomoyo、Chater Thomas E.、Sasagawa Yohei、Yoshimura Mika、Fujimori-Tonou Noriko、Tanaka Kaori、Benjamin Kynon J. M.、Paquola Apu C. M.、Erwin Jennifer A.、Goda Yukiko、Nikaido Itoshi、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 25 号: 11 ページ: 2695-2711
  • DOI: 10.1038/s41380-020-0844-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of Quantitative PCR Assays for Active Long Interspersed Nuclear Element-1 Subfamilies in Mice and Applications to the Analysis of Aging-Associated Retrotransposition (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroki Ryota、Murata Yui、Fuke Satoshi、Nakachi Yutaka、Nakashima Jun、Kujoth Gregory C.、Prolla Tomas A.、Bundo Miki、Kato Tadafumi、Iwamoto Kazuya
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 11 ページ: 519206-519206
  • DOI: 10.3389/fgene.2020.519206
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evidence for Altered Metabolism of Sphingosine-1-phosphate in the Corpus Callosum of Patients with Schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Esaki, K., Balan, S., Iwayama, Y., Shimamoto-Mitsuyama, C., Hirabayashi, Y., Dean, B. & Yoshikawa, T.
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: - 号: 5 ページ: 1172-1181
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Presynaptic dysregulation of the paraventricular thalamic nucleus causes depression-like behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato TM, Fujimori-Tonou N, Mizukami H, Ozawa K., Fujisawa S, Kato T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 16506-16506
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52984-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current understanding of bipolar disorder: Toward integration of biological basis and treatment strategies (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato T
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 73 号: 9 ページ: 526-540
  • DOI: 10.1111/pcn.12852
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 順天堂大学医学部／大学院医学研究科 気分障害分子病態学講座 精神医学講座・ゲノミクス研究プロジェクト
  • URL: https://www.juntendo-molecular-psychiatry.com/results/
• [備考] 精神疾患動態研究チーム
  • URL: http://mdmd.riken.jp/