ケモテクノロジーの分子基盤を創出するユビキチン構造生物学

• 研究領域: ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
• 研究課題/領域番号: 18H05501
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 京都大学 (2020-2022); 東京大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 深井 周也 京都大学, 理学研究科, 教授 (10361792)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 87,620千円 (直接経費: 67,400千円、間接経費: 20,220千円); 2022年度: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2021年度: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2020年度: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2019年度: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2018年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
• キーワード: 構造生物学 / 分子間相互作用 / ユビキチン / シグナル伝達 / タンパク質工学 / ケミカルバイオロジー / X線結晶構造解析 / キメラ化合物

研究成果の概要

タンパク質分解のシグナルとして発見されたユビキチン修飾は、現在では多様な細胞機能の制御において必須な役割を担うことが知られている。ユビキチンがつながって生じるユビキチン鎖は機能の多様性と密接に関わっており、鎖の付加・認識・除去の仕組みを理解して人為的に細胞機能を制御する研究は病態の改善にも寄与しうる。本研究では、新規のユビキチン鎖認識機構やユビキチン鎖が関与する分子機構の理解を深めることを目的として、関連するタンパク質が形成する複合体の立体構造を決定した。さらに、得られた立体構造情報に基づいて化合物を設計し、機能を制御することを試みた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ユビキチン鎖と結合タンパク質の複合体（Npl4-K48鎖やTab2-K6鎖など）の立体構造解析によって新たなユビキチン鎖認識機構を明らかにした。また、ユビキチンリガーゼLUBACの触媒サブユニットHOIPの阻害剤HOIPINやUSPファミリーの脱ユビキチン化酵素を阻害する化合物Subquinocinといったユビキチン鎖が関与するタンパク質に結合する化合物の作用メカニズムを立体構造に基づいて理解し、共同研究も含めて原子・分子レベルから細胞・個体レベルまでの解析通じて免疫疾患に対する新たな治療法の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Structural basis for specific recognition of K6-linked polyubiquitin chains by the TAB2 NZF domain (2021)
  • 著者名/発表者名: Li Yanjun、Okatsu Kei、Fukai Shuya、Sato Yusuke
  • 雑誌名: Biophysical Journal 巻: 120 号: 16 ページ: 3355-3362
  • DOI: 10.1016/j.bpj.2021.06.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Human DUB Protein Array for Clarification of Linkage Specificity of Polyubiquitin Chain and Application to Evaluation of Its Inhibitors. Biomedicines. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Yamanaka S, Kuwada S, Higaki K, Kido K, Sato Y, Fukai S, Tokunaga F, Sawasaki T.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 4 ページ: 152-152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subquinocin, a small molecule inhibitor of CYLD and USP-family deubiquitinating enzymes, promotes NF-κB signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Satoshi、Sato Yusuke、Oikawa Daisuke、Goto Eiji、Fukai Shuya、Tokunaga Fuminori、Takahashi Hirotaka、Sawasaki Tatsuya
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Sato Y, Ohtake F, Komakura K, Hanada K, Sugawara K, Terawaki S, Mizukami Y, Phuong HT, Iio K, Obika S, Fukushi M, Irie T, Tsuruta D, Sakamoto S, Tanaka K, Saeki Y, Fukai S, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 3 号: 1 ページ: 163-163
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0882-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural insights into ubiquitin recognition and Ufd1 interaction of Npl4 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Yusuke、Tsuchiya Hikaru、Yamagata Atsushi、Okatsu Kei、Tanaka Keiji、Saeki Yasushi、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5708-5708
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13697-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural basis of ubiquitin recognition by the winged-helix domain of Cockayne syndrome group B protein (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Tomio S、Sato Yusuke、Yamagata Atsushi、Goto-Ito Sakurako、Saijo Masafumi、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 47 号: 7 ページ: 3784-3794
  • DOI: 10.1093/nar/gkz081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural insights into ubiquitin phosphorylation by PINK1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Okatsu Kei、Sato Yusuke、Yamano Koji、Matsuda Noriyuki、Negishi Lumi、Takahashi Akiko、Yamagata Atsushi、Goto-Ito Sakurako、Mishima Masaki、Ito Yutaka、Oka Toshihiko、Tanaka Keiji、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10382-10382
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28656-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 特定のユビキチン鎖を選択的に切断する脱ユビキチン化酵素の作動機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 深井 周也
  • 学会等名: 第27回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Structure-guided design of peptide derivatives that inhibit the Ufd1-Npl4 cofactor complex of p97 (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuya Fukai
  • 学会等名: The International Symposium in Tokyo 2022 Ubiquitin New Frontier “from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ユビキチンコードの理解と制御のための構造生物学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 深井 周也
  • 学会等名: 第94回 日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Structural and functional studies on factors associated with the ubiquitin-proteasome system (2021)
  • 著者名/発表者名: Shuya Fukai
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF168によるK63結合型ユビキチン鎖の認識メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 深井 周也
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 不要なタンパク質が分解を受ける前に解きほぐされる仕組み
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0207_00021.html
• [産業財産権] ユビキチンに対する人工抗体 (2023)
  • 発明者名: 佐伯泰、他7名
  • 権利者名: 佐伯泰、他7名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
  • 外国