神経細胞におけるCdk５／p３５の活用戦略とシグナル伝達抑制因子としての役割

• 研究領域: 細胞周期フロンティア-増殖と分化相関
• 研究課題/領域番号: 19057007
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 首都大学東京
• 研究代表者: 久永 眞市 首都大学東京, 大学院理工学研究科, 教授 (20181092)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 82,900千円 (直接経費: 82,900千円); 2011年度: 12,100千円 (直接経費: 12,100千円); 2010年度: 12,100千円 (直接経費: 12,100千円); 2009年度: 12,600千円 (直接経費: 12,600千円); 2008年度: 17,300千円 (直接経費: 17,300千円); 2007年度: 28,800千円 (直接経費: 28,800千円)
• キーワード: サイクリン依存性キナーゼ / 分化 / 増殖 / 神経細胞 / 細胞死 / シグナル伝達 / 脳・神経 / 酵素 / タンパク質 / リン酸化 / Cdk5 / p35

研究概要

Cdk5が神経細胞内で発現しても細胞死が誘導されない理由として細胞内局在が考えられた。Cdk5はp35 のミリストイル化を介して細胞質の膜構造に結合していること、Cdk5活性はCdk5の核外輸送を促進していること等が示された。Cdk5が神経興奮を抑制していることが確認され、その一つとしてセプチン５のリン酸化が関与していることが示された。Cdk5の神経活動抑制効果の一つとして、LMTK1という新規キナーゼを介した軸索伸長抑制が見つかった。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of mitochondrial transport and inter-microtubule spacing by Tau phosphorylation at the sites hyperphosphorylated in Alzheimer’s disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shahpasand, S., Uemura, I., Saito, T., Asano, T., Hata, K., Shibata, K., Toyoshima, Y., Hasegawa, M., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 32 ページ: 2430-2441
• [雑誌論文] Phos-tag を用いたCdk5制御サブユニットp35のin vivo リン酸化の定量的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市
  • 雑誌名: 生物物理化学 巻: 56
  • NAID: 130004809458
• [雑誌論文] Regulation of mitochondrial transport and inter-microtubule spacing by Tau phosphorylation at the sites hyperphosphorylated in Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Shahpasand, et al
  • 雑誌名: J.Neurosci 巻: 32 ページ: 2430-2441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcellular localization of active Cdk5 is determined by its own kinase activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Asada, et al
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpastatin, an endogenous calpain-inhibitor protein, regulates the cleavage of the Cdk5 activator p35 to p25. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato, K., Minegishi, S., Takano, J., Plattner, F., Saito, T., Asada, A., Kawahara, H., Iwata, N., Saido, T. C., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 117 ページ: 504-515
• [雑誌論文] Calpastatin, an endogenous calpain-inhibitor protein, regulates the cleavage of the Cdk5 activator p35 to p25 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato, et al
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 117 号: 3 ページ: 504-515
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07222.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation and role of Cdk5 kinase activity in neuronal survival and death. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S., and Endo, E.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 115 ページ: 1309-1321
• [雑誌論文] Membrane association facilitates degradation and cleavage of the cyclin-dependent kinase 5 activators p35 and p39. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, S., Asada, A., Miyauchi, S., Fuchigami, T., Saito, T., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 49 ページ: 5482-5493
• [雑誌論文] Quantitative Measurement of In Vivo Phosphorylation States of Cdk5 Activator p35 by Phos-tag SDS-PAGE. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa, T., Saito, T., Asada, A., Fukunaga, K., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Proteomics. 巻: 9 ページ: 1133-1143
• [雑誌論文] AATYK1A phosphorylation by Cdk5 regulates the recycling endosome pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano, T., Tsutsumi, K., Saito, T., Asada, A., Tomomura, M., Fukuda, M., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 15 ページ: 783-797
• [雑誌論文] Phosphorylation of AATYK1 by Cdk5 suppresses its tyrosine phosphorylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi, K., Takano, T., Endo, R., Fukuda, M., Ohshima, T., Tomomura, M., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5
• [雑誌論文] Phosphorylation of AATYK1 by Cdk5 suppresses its tyrosine phosphorylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi, K., et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Commitment of MPP+-induced neuronal cell death by proteasome-mediated degradation of p35 Cdk5 activator. (2009)
  • 著者名/発表者名: Endo, R., Saito, T., Asada, A., Kawahara, H., Ohshima, T., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 284 ページ: 26029-26039
• [雑誌論文] Effect of pin1 or microtubule binding on dephosphorylation of FTDP-17 mutant tau. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto, K., Saito, T., Asada, A., Oikawa, T., Kimura, T., Uchida, C., Ishiguro, K., Uchida, T., Hasegawa, M., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 284 ページ: 16840-16847
• [雑誌論文] Novel axonal distribution of neurofilament-H phosphorylated at the GSK3β-phosphorylation site in its E-segment. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T., Ishiguro, K., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 巻: 87 ページ: 3088-3097
• [雑誌論文] Commitment of MPP+-induced neuronal cell death by proteasome-mediated degradation of p35 Cdk5 activator. (2009)
  • 著者名/発表者名: Endo, R., Saito, T., Asada, A., Kawahara, H., Ohshima, T., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 26029-26039
• [雑誌論文] Effect of pin1 or microtubule binding on dephosphorylation of FTDP-17 mutant tau. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto, K., Saito, T., Asada, A., Oikawa, T., Kimura, T., Uchida, C., Ishiguro, K., Uchida, T., Hasegawa, M., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 16840-16847
• [雑誌論文] Effect of pinl or microtubule binding on dephosphorylation of FTDP-17 mutant tau. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 16840-16847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of pinl or microtubule binding on dephosphorylation of FTDP-17 mutant tau. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 3088-3097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Commitment of MPP+-induced neuronal cell death by proteasome-mediated degradation of p35 Cdk5 activator. (2009)
  • 著者名/発表者名: Endo, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 26029-26039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of mutant huntingtin aggregate formation by Cdk5/p35 through the effect on microtubule stability. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaminosono, S., Saito, T., Oyama, F., Ohshima, T., Asada, A., Nagai, Y., Nukina, N., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 28 ページ: 8747-8755
• [雑誌論文] Myristoylation of p39 and p35 is a determinant of cytoplasmic or nuclear localization of active cycline-dependent kinase 5 (Cdk5) complexes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asada, A., Yamamoto, N., Gohda, M., Saito, T., Hayashi, N., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 106 ページ: 1325-1336
• [雑誌論文] Palmitoylation-dependent endosomal localization of AATYK1A and its interaction with Src. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi, K., Tomomura, M., Furuichi, T., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 13 ページ: 949-964
• [雑誌論文] Suppression of mutant huntingtin aggregate formation by Cdk5/p35 through the effect on microtubule stability. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaminosono, S., Saito, T., Oyama, F., Ohshima, T., Asada, A., Nagai, Y., Nukina, N., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci 28 ページ: 8747-8755
• [雑誌論文] Myristoylation of p39 and p35 is a determinant of cytoplasmic or nuclear localization of active cycline-dependent kinase 5 (Cdk5) complexes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asada, A., Yamamoto, N., Gohda, M., Saito, T., Hayashi, N., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neuroche 106 ページ: 1325-1336
• [雑誌論文] Suppression of mutant huntingtin aggregate formation by Cdk5/p35 through the effect on microtubule stability (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaminosono, et.al.
  • 雑誌名: J. Neurosci 28 ページ: 8747-8755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitoylation-dependent endosomal localization of AATYK1A and its interaction with Src (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi, et.al.
  • 雑誌名: Gene to Cell 13 ページ: 949-964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myristoylation of p39 and p35 is a determinant of cytoplasmic or nuclear localization of active cycline-dependent kinase 5 (Cdk5) complexes (2008)
  • 著者名/発表者名: Asada, et.al.
  • 雑誌名: J. Neurochem 106 ページ: 1325-1336
  • 査読あり
• [雑誌論文] p25/Cdk5 promotes the progression of cell death in nucleus of ER-stressed neurons. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito, T., Konno, T., Asada, A. and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 102 ページ: 133-140
• [雑誌論文] Regulation of the interaction of Disabled-1 with CIN85 by phosphorylation with Cyclin-dependent kinase 5. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Taoka, M., Sugiyama, N., Kubo, K., Fuchigami, T., Asada, A., Saito, T., Nakajima, K., Isobe, T. and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 12 ページ: 1315-1327
• [雑誌論文] Regulation of the membrane association and kinase activity of Cdk5-p35 by phosphorylation of p35. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato, K., Zhu, Y-S., Saito, T., Yotsumoto, K., Asada, A., Hasegawa, M. and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 巻: 85 ページ: 3071-3078
• [雑誌論文] Phosphorylation of adult type sept5 (cdcrel-1) by cyclin-dependent kinase 5 inhibits interaction with syntaxin-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, T., Taoka, M., Itakura, M., Asada, A., Saito, T., Kinoshita, M., Takahashi, M., Isobe, T., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 282 ページ: 7869-7876
• [雑誌論文] Supression of calpain-dependent cleavage of the cdk5 activator p35 to p25 by site-specific phosphorylation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamei, H., Saito, T, Ozawa, O., Fujita, Y., Asada, A., Bibb, J. A., Saido, T. C., Sorimachi, S., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 282 ページ: 1687-1694
• [雑誌論文] p25/Cdk5 promotes the progression of cell death in nucleus of ER-stressed neurons. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito, T., Konno, T., Asada, A., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurochem 102 ページ: 133-140
• [雑誌論文] Cdk5-p39 is a labile complex with the similar substrate specificity to Cdk5-p35 (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada, et. al.
  • 雑誌名: J.Neurochem 102 ページ: 1477-1487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the membrane association and kinase activity of Cdk5-p35 by phosphorylation of p35 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato K., et. al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 85 ページ: 3071-3078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the interaction of Disabled-1 with CIN85 by phosphorylation with Cvclin-denendent kinase 5 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato Y., et. al.
  • 雑誌名: Genes Cells 12 ページ: 1315-1327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcellular localization of active Cdk5 is determined by its own kinase activity.
  • 著者名/発表者名: Asada, A., Saito, T., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: (in press)
• [雑誌論文] LMTK1/AATYK1 Is a Novel Regulator of Axonal Outgrowth That Acts via Rab11 in a Cdk5-Dependent Manner.
  • 著者名/発表者名: Takano, T., Tomomura, M., Yoshioka, N., Tsutsumi, K., Terasawa, Y., Saito, T., Kawano, H., Kamiguchi, H., Fukuda, M., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: (in press)
• [学会発表] Phos-tag SDS-PAGEによって新しく出来たこと (2011)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] Regulation of the kinase activity and function of Cyclin-dependent kinase 5 in post-mitotic neurons. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: 第23回国際神経化学会シンポジウム
  • 発表場所: アテネ
• [学会発表] Phos-tag SDS-PAGEによって新しく出来たこと (2011)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市
  • 学会等名: 日本生化学会フォーラム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Cdk5 and neuron cell death. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S., Asada, A., and Saito, T.
  • 学会等名: Pep Con-2010
  • 発表場所: 北京
• [学会発表] Normal and abnormal phosphorylation of Tau by Cyclin-dependent kinase 5. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: Aging, Tau Protein and Dementias.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-20
• [学会発表] Normal and abnormal phosphorylation of Tau by Cyclin-dependent kinase 5. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: Aging, Tau Protein and Dementias
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] フォスタグSDS-PAGEを用いたタンパク質リン酸化の解析-Cdk5活性化サブユニットp35の場合- (2009)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市, 他3名
  • 学会等名: 第7回日本ヒトプロテオーム学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-27
• [学会発表] dk5 and Microtubules in Neurodegenerative Diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: The International Symposium on “Cell Cycle and Cell Architecture”
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-02-26
• [学会発表] Reconsideration of the activation mechanism of Cdk5 by p35 and p39. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: 2^<nd> International Symposium on Cdk5
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Effect of PIN1 and microtubules binding on dephosphorylation of FTDP-17 mutant Tau. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: 2009 International Conference on Alzheimer’s Disease
  • 発表場所: ウィーン
• [学会発表] タンパク質リン酸化研究へのフォスタグSDS-PAGEの応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市, 細川智永, 浅田明子, 斎藤太郎
  • 学会等名: 第４回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Pro-survival and pro-apoptotic activity of neuron-specific protein kinase Cdk5. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: 27th Annual conference of Indian Academy of Neuroscience
  • 発表場所: インド
• [学会発表] Effect of PIN1 and micro- tubules binding on dephosphorylation of FTDP-17 mutant Tau. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease
  • 発表場所: ウィーン
• [学会発表] サイクリン依存性キナーゼ５の活性制御と神経変性疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市, 淺田明子, 斎藤太郎
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] サイクリン依存性キナーゼ5の活性制御と神経変性疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市, 淺田明子, 斎藤太郎
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 神経細胞の生死を決めるCdk5の膜結合と核移行 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久永真市, ら
  • 学会等名: 第30回分子生物学会ワークショツプ
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-15
• [学会発表] Filament assembly abnormality of neurofilament-L with Charcot-Marie-Tooth disease mutation (2007)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S., Gotow, T., Shiozaki, M., Sasaki, T., Asada, A., Saito, T., Uchiyama, Y., Yasuki, J.
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 神経細胞の生死を決めるCdk5の膜結合と核移行 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久永真市, 浅田明子, 斉藤太郎
  • 学会等名: 第30回分子生物学会ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] フォスタグSDS-PAGEを用いたタンパク質リン酸化の解析-Cdk5活性化サブユニットp35の場合-
  • 著者名/発表者名: 久永眞市, 細川智永, 浅田明子, 斎藤太郎
  • 学会等名: 第7回ヒトプロテオーム学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] サイクリン依存性キナーゼ５（Cdk5）の異常活性化と神経変性疾患
  • 著者名/発表者名: 久永眞市
  • 学会等名: 「筋萎縮性側索硬化症の病態に基づく画期的治療法の開発」班のワークショップ
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Neuronal development and neurodegeneration on Cdk5 and related signaling.
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] アルツハイマー病でみられるタウの異常リン酸化とプロテインフォスファターゼ
  • 著者名/発表者名: 久永眞市, 斎藤太郎
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Neuronal development and neurodegeneration on Cdk5 and related signaling.
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
• [図書] 細胞機能．「第３版分子生物学」第12章 田沼靖一編 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久永真市
  • 出版者: 丸善
• [図書] Neurofilaments in aged amimals. Cytoskeleton of the Nervous System. pp325-345. Advances in Neurobiology 3. Eds. By R. Nixon and A Yuan. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S., Sasaki, T., and Uchida, A.
  • 出版者: Springer
• [図書] 第3版分子生物学、第12章「細胞機能」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: 丸善
• [図書] 神経細胞におけるCdk5-p35の活用戦略．「細胞周期フロンティア」, 佐方功幸, 稲垣昌樹, 岸本健雄 編集, pp242-247 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市, 遠藤良
  • 出版者: 共立出版
• [図書] Neurofilaments in aged amimals. Cytoskeleton of the Nervous System. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S., et al.
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Springer
• [図書] 蛋白質 核酸 酵素(多様な神経機能を制御するキナーゼCdk5, 特集にあたって) (2009)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市
• [図書] Cdk5 book(N. and Tsai, L-H., The Kinase Activity of Cdk5 and Its Regulation.) (2008)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S., Ishiguro, K.
  • 出版者: Splinger
• [図書] The Kinase Activity of Cdk5 and Its Regulation. In Cdk5 book (2008)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S. and Ishiguro, K.
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: SDlinger, NY
• [図書] Cyclin-dependent kinase 5: preparation and measurement of kinase activity. In Protein kinase technologies. Neuromethods (Ed., H. Mukai)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, S., Hisanaga, S.
  • 出版者: Springer(in press)
• [備考]
  • URL: http://www.comp.tmu.ac.jp/mnc/
• [備考]
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=neumol
• [備考]
  • URL: http://www.excite.co.jp/News/release/Dprp_975.html
• [備考]
  • URL: http://must6.somee.com/surf.aspx?dec=1&url=uh4QwdELmS4FtSBQsqNMw8VGwcZOmPAT03==B6X!
• [備考]
  • URL: http://www.sci.tmu.ac.jp/mnc/
• [備考]
  • URL: http://www.sci.metro-u.ac.jp/mnc/
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.sci.metro-u.ac.jp/mnc/
• [備考]
  • URL: http://www.sci.metro-u.ac.jp/mnc/
• [備考]
  • URL: http://www.sci.metro-u.ac.jp/mnc/
• [備考]
  • URL: http://www.sci.metro-u.ac.jp/mnc/