膜透過型オートファジーの制御機構

• 研究領域: マルチモードオートファジー：多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解
• 研究課題/領域番号: 19H05710
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 株田 智弘 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 室長 (70535765)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 66,820千円 (直接経費: 51,400千円、間接経費: 15,420千円); 2023年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2022年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2021年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2020年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2019年度: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円)
• キーワード: オートファジー / タンパク質分解 / 核酸分解 / リソソーム / RNA分解 / DUMP / 膜透過型オートファジー / 細胞内分解 / RNautophagy / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病

研究開始時の研究の概要

本研究では領域計画研究のうち、膜透過型オートファジーにおける核酸及びタンパク質などのリソソーム膜透過の分子機構とその制御機構解明を担当する。リソソーム膜を直接透過する経路について核酸をモデル基質として、膜透過の分子機構・制御機構の解明、生理機能解明を目標とする。さらに、タンパク質のリソソーム膜透過機構解明も目指すとともに、他の生体分子に関しても膜透過型オートファジーの基質となる可能性について検討を行う。本研究で得られる情報を全計画班と共有することにより領域の目標である「細胞内リソソーム分解全体の統合的理解」を推進する。

研究成果の概要

RNautophagy/DNautophagy (RDA)における核酸のリソソーム取り込みにATP消費が必要であり、V-ATPaseは必要でないことを示した。RNautophagyについて、自然免疫受容体を介した活性化機構、SIDT2細胞質側の核酸結合配列など、新たな制御機構を複数見いだした。リソソームにATP依存的にタンパク質が直接取り込まれ、分解されるという現象を発見した。その分子機構の1つとしてSIDT2を介した経路を見いだした。さらに、この分解機構が破綻するとタンパク質が細胞内に蓄積し、神経筋疾患の原因となることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マルチモードオートファジーについては不明な点が多かった。本研究ではそのような多様なオートファジー経路の分子機構、制御機構と生理・病態生理的意義の一端を解明した。本研究で明らかとなった分解経路やこれらの経路において機能するタンパク質は、アルツハイマー病・パーキンソン病など、タンパク質蓄積が原因となる神経変性疾患や筋疾患について新たな治療標的となり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of RNautophagy/DNautophagy-related genes is regulated under control of an innate immune receptor (2024)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Yuuki、Oroku Kazuki、Zhou Yinping、Takahashi Masayuki、Katayama Taiichi、Wada Keiji、Tsutsumi Nobuyuki、Sato Tetsuo、Kabuta Tomohiro
  • 雑誌名: RNA Biology 巻: 21 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/15476286.2023.2291610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleic acid uptake occurs independent of lysosomal acidification but dependent on ATP consumption during RNautophagy/DNautophagy (2023)
  • 著者名/発表者名: Contu Viorica Raluca、Sakai Ryohei、Fujiwara Yuuki、Kabuta Chihana、Wada Keiji、Kabuta Tomohiro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 644 ページ: 105-111
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.12.090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Daniel J Klionsky、Shu Aizawa、Amal Kamal Abdel-Aziz、Sara Abdelfatah、Mahmoud Abdellatif、Asghar Abdoli、Steffen Abel、Hagai Abeliovich、Marie H Abildgaard、Yakubu Princely Abudu、Abraham Acevedo-Arozena、Iannis E Adamopoulos、Khosrow Adeli、Timon E Adolph、Annagrazia Adornetto、Elma Aflaki、Galila Agam et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 17 号: 1 ページ: 1-382
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1797280
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytosolic domain of SIDT2 carries an arginine-rich motif that binds to RNA/DNA and is important for the direct transport of nucleic acids into lysosomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Hase Katsunori、Contu Viorica Raluca、Kabuta Chihana、Sakai Ryohei、Takahashi Masayuki、Kataoka Naoyuki、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Fujiwara Yuuki、Wada Keiji、Kabuta Tomohiro
  • 雑誌名: Autophagy 巻: NO 号: 11 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1712109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a protein uptake pathway in lysosomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Yuuki、Contu Viorica Raluca、Kabuta Chihana、Ogawa Megumu、Fujita Hiromi、Kikuchi Hisae、Sakai Ryohei、Hase Katsunori、Suzuki Mari、Koyama-Honda Ikuko、Inoue Michio、Oya Yasushi、Inoue Yukiko U.、Inoue Takayoshi、Takahashi Ryosuke、Nishino Ichizo、Wada Keiji、Noguchi Satoru、Kabuta Tomohiro
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2020.08.11.245688
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 核酸を標的とする膜透過型オートファジー (2019)
  • 著者名/発表者名: 株田 智弘、Contu Viorica Raluca
  • 雑誌名: 生化学 巻: 91 号: 5 ページ: 620-625
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2019.910620
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2019-10-25
• [学会発表] リソソームが直接的にタンパク質・核酸を取り込む細胞内分解機構とその役割 (2024)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第2回タンパク質シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] RNautophagyの分子メカニズムと役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第67回日本薬学会 関東支部大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ATP-dependent uptake of proteins by lysosomes (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Kabuta
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Autophagy
  • 国際学会
• [学会発表] リソソームによる新しいタンパク質分解機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 新しい膜透過型オートファジーの分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ「オートファジー-分子機構・生物学的意義・疾患との関わりー」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版
• [産業財産権] 標的ポリペプチド分解誘導剤 (2020)
  • 発明者名: 株田智弘、他5名
  • 権利者名: 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020