| 研究領域 | 多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H05740
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
中西 真 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)
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| 研究分担者 |
藤 泰子 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (10623978)
鵜木 元香 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (30525374)
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| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
171,600千円 (直接経費: 132,000千円、間接経費: 39,600千円)
2023年度: 30,030千円 (直接経費: 23,100千円、間接経費: 6,930千円)
2022年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円)
2021年度: 30,030千円 (直接経費: 23,100千円、間接経費: 6,930千円)
2020年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円)
2019年度: 44,200千円 (直接経費: 34,000千円、間接経費: 10,200千円)
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| キーワード | DNAメチル化 / DNMT1 / 複製 / ICF症候群 / 岡崎フラグメント / DNAメチル化複製 / 疾患 / ゲノム安定性 / DNA損傷 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
中西はツメガエル卵抽出液を用いた生化学的や培養細胞を用いた細胞生物学的、鵜木はICF細胞を用いた細胞生物学的、藤は植物を用いた遺伝学的手法を利用し、DNAメチル化によるラギング鎖複製制御機構を解明する。具体的には、UHRF1依存的なラギング鎖合成制御の分子機構について、(1) UHRF1とLIG1の相互作用制御ドメインの同定と結合制御機構の解明や、DNA複製ストレス存在下におけるLIG1リクルート制御機構の解析、(2) UHRF1除去による岡崎フラグメント連結異常(連結効率、フラグメント長、配置)の解析、(3) ICF細胞におけるLIG1制御機構の解析を中心に実施する。
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| 研究成果の概要 |
中西は、DNA維持メチル化の全貌を明らかにした。また、mDPPA3によるUHRF1阻害の分子構造学的基盤を明らかにした。CDCA7がヌクレオソーム上のヘミメチル化DNA特異的に結合する活性を有することを見出し、その結合様式の詳細を明らかにすることに成功した。また、PARP1/HPF1複合体によるヒストンH3ADPリボシル化がLIG3依存的であることを報告した。鵜木はCDCA7とHELLSのICF症候群における役割を同定した。藤は、植物特異的な新規非CpGメチル化機構を発見した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
世界で初めてDNA維持メチル化機構の全貌を明らかにしたことは学術的意義が非常に深い。またDNA維持メチル化機構の解明は、老化やその他ヒト疾患の理解にも繋がることからその社会的意義も深い。実際、鵜木によるCDCA7A/HELLSによるDNA維持メチル化機構の解析は、ヒトのICF症候群の理解に強く結びついた。藤の見出した植物特異的非CpGメチル化の分子基盤の解明は、今後哺乳動物細胞におけるDNAメチル化機構の解明に有用と考えられ、その学術的意義は高い。
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