| 研究領域 | 多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
19H05741
|
|---|
| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 審査区分 |
生物系
|
|---|
| 研究機関 | 横浜市立大学 |
|---|
研究代表者 |
有田 恭平 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (40549648)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
80,600千円 (直接経費: 62,000千円、間接経費: 18,600千円)
2023年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円)
2022年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円)
2021年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)
2020年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円)
2019年度: 22,620千円 (直接経費: 17,400千円、間接経費: 5,220千円)
|
|---|
| キーワード | 構造生物学 / DNA維持メチル化 / UHRF1 / DNMT1 / DPPA3 / 非ゲノム情報複製 / cryo-EM / X線結晶構造解析 / Cryo-EM / 非ゲノム情報 / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / ユビキチン化 / クライオ電子顕微鏡 / DNA複製 / クロマチン |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
DNAメチル化やヒストンH3K9のメチル化（H3K9me3）は、クロマチンの構造変換を制御する遺伝子発現抑制的な非ゲノム情報である。これらの非ゲノム情報が発生・分化過程でどのように確立し、そして多細胞形質体を維持するために体細胞分裂後にどのように複製されていくのかは不明な点が多い。本研究では、非ゲノム情報による遺伝子発現抑制の確立と複製にかかる構造基盤として、ユビキチン化された複製因子PAF15とSETDB1によるDNA維持メチル化とH3K9me3の確立・複製に注目し、それぞれの分子機構を構造生物学的な観点から明らかにする。
|
| 研究成果の概要 |
遺伝子発現抑制的な非ゲノム情報 (DNAメチル化, H3K9me3) の確立と、細胞増殖に伴う維持の構造基盤の解明を目指した。H3K9me3の確立ではSETDB1に焦点をあて、ユビキチン化SETDB1の調製方法を確立した。DNA維持メチル化では、維持型メチル化酵素DNMT1の新規の活性制御機構を発見した。母性因子DPPA3によるUHRF1の機能阻害機構の構造基盤を溶液NMR法で解明した。クロマチンリモデラーHELLSの制御因子CDCA7がヘテロクロマチン領域独自の維持メチル化を制御する因子であることを明らかにした。本研究成果は、非ゲノム情報複製の新しい制御機構を提唱につながった。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果は、非ゲノム情報であるDNAメチル化の維持機構を構造生物学的に明らかにして、DNAメチル化が個体の生涯を通して維持される生物学的に重要な分子機構の理解につながった。また、DNAメチル化の異常がもたらすがんの薬剤開発に向けて、DNA維持メチル化因子UHRF1の機能阻害剤の探索に成功した。今後の抗がん剤開発につながる研究成果を得た。
|
