幹細胞の運命決定に関わるクロマチン複製機構の解明

• 研究領域: 多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構
• 研究課題/領域番号: 19H05746
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
• 研究分担者: 北村 俊雄 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 名誉教授 (20282527)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 168,220千円 (直接経費: 129,400千円、間接経費: 38,820千円); 2023年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2022年度: 31,850千円 (直接経費: 24,500千円、間接経費: 7,350千円); 2021年度: 30,030千円 (直接経費: 23,100千円、間接経費: 6,930千円); 2020年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2019年度: 39,000千円 (直接経費: 30,000千円、間接経費: 9,000千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 運命制御 / 自己複製 / エピジェネティクス / クロマチン複製 / 幹細胞 / 運命決定 / クロマチン高次構造 / 非ゲノム情報

研究開始時の研究の概要

造血幹細胞とその分裂によって生じる2 つの娘細胞のシングルセル解析を行い、それらのクロマチン複製様式を明らかにする。シングルセルATAC-Seq によるオープンクロマチン領域解析、シングルセルHi-C 解析によるトポロジカル関連ドメイン解析、ならびにシングルセルRNA-seq を行い、造血幹細胞の分裂様式をクロマチン複製と遺伝子発現の観点から理解し、娘細胞のシングルセル骨髄移植によって規定される造血幹細胞の生物学的な自己複製・分化との対応を明らかにする。さらに、本領域研究において同定されるクロマチン複製制御因子群の生物学的意義を、造血幹細胞の自己複製における機能の検証を通して理解する。

研究成果の概要

造血幹細胞の分裂により生じる2つの娘細胞のHi-CとRNA-seqデータを同一１細胞から同時取得する新技術を開発し、娘細胞ペアのHi-C/RNA-seqデータの取得に成功した。RNA-seq解析と染色体テリトリー配列の相関から、対称性分裂に加えて非対称性分裂や両娘細胞が分化する分裂様式が確認され、RNA-seqと高次クロマチン構造データのさらなる統合を進めることにより、造血幹細胞のクロマチン複製様式とその自己複製・分化の運命制御機構が明らかになるものと期待される。分担研究者の北村は、造血器腫瘍で認められるC末端欠失型ASXL1変異の機能解析を行い、造血腫瘍や動脈硬化に対する影響を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

造血幹細胞の分裂により生じる2つの娘細胞の解析において、Hi-CとRNA-seqデータを同一１細胞から同時取得が可能となった。RNA-seqと高次クロマチン構造データの統合を進めることにより、造血幹細胞のクロマチン複製様式とその自己複製・分化の運命制御機構が明らかになるものと期待される。また、骨髄系血液腫瘍において頻用されるDNAメチル化阻害剤の耐性に関わる分子として、ユビキチンE3リガーゼTOPORSを同定した。DNAメチル化阻害剤とTOPORSの機能抑制の併用が有望な新規治療戦略となりうることが示され、新規創薬につながることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] オックスフォード大学/ロンドンがん研究所(英国)
• [国際共同研究] マルセイユがんセンター(フランス)
• [国際共同研究] コロンビア大学(米国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] Marseille University(フランス)
• [国際共同研究] Oxford University(英国)
• [国際共同研究] マルセイユがんセンター(フランス)
• [国際共同研究] PTC Therapeutics/Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] マルセイユがんセンタ-/Cleveland Clinic(フランス)
• [国際共同研究] ルンド大学(スウェーデン)
• [雑誌論文] Polycomb repressive complex 1.1 coordinates homeostatic and emergency myelopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Takano Junichiro、Koide Shuhei、Itokawa Naoki、Uemura Shun、Yamashita Masayuki、Andoh Shohei、Aoyama Kazumasa、Isshiki Yusuke、Shinoda Daisuke、Saraya Atsunori、Arai Fumio、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Ikawa Tomokatsu、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: eLife 巻: 12
  • DOI: 10.7554/elife.83004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Rizq Ola、Mimura Naoya、Oshima Motohiko、Momose Shuji、Takayama Naoya、Itokawa Naoki、Koide Shuhei、Shibamiya Asuka、Miyamoto-Nagai Yurie、Rizk Mohamed、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Wang Changshan、Saraya Atsunori、Ito Ryoji、Seimiya Masanori、et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 9 ページ: 1895-1907
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01928-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure to microbial products followed by loss of Tet2 promotes myelodysplastic syndrome via remodeling HSCs (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo-Nakano T, Hamashima A, Kubota S, Bai J, Sorin S, Sun Y, Kikuchi K, Iimori M, Morii M, Kanai A, Iwama A, Huang G, Kurotaki D, Takizawa H, Matsui H, Sashida G.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine (JEM) 巻: 220 (7) 号: 7 ページ: 9999-9999
  • DOI: 10.1084/jem.20220962
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mesenchymal loss of p53 alters stem cell capacity and models human soft tissue sarcoma traits. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sorimachi Y, Kobayashi H, Shiozawa Y, Koide S, Nakato R, Shimizu Y, Okamura T, Shirahige K, Iwama A, Goda N, Takubo K, Takubo K.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: S2213-6711(23) 号: 5 ページ: 00097-8
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2023.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The pathogenetic significance of exhausted T cells in a mouse model of mature B cell neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: 1.Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Koide S, Oshima M, Rizq O, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Kato R, Kayamori K, Isshiki Y, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Koyama-Nasu R, Chiba T, Honda H, Yokote K, Iwama A, Sakaida E, Mimura N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: － 号: 8 ページ: 2635-2648
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03447-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic traits inscribed in chromatin accessibility in aged hematopoietic stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Itokawa Naoki、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Takayama Naoya、Kuribayashi Wakako、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Yamazaki Satoshi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Eto Koji、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 2691-2691
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30440-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP1/TAZ activity maintains vascular integrity and organismal survival (2022)
  • 著者名/発表者名: Uemura Shun、Yamashita Masayuki、Aoyama Kazumasa、Yokomizo-Nakano Takako、Oshima Motohiko、Nishio Miki、Masuko Masayoshi、Takizawa Jun、Sone Hirohito、Yamada Yasuhiro、Suzuki Akira、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 619 ページ: 117-123
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.06.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A high prevalence of myeloid malignancies in progeria with Werner syndrome is associated with p53 insufficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Hisaya、Ogawa Seishi, et al.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 109 ページ: 11-17
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2022.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unraveling unique features of plasma cell clones in POEMS syndrome with single-cell analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Oshima M, Mimura N, Kayamori K, Miyamoto-Nagai Y, Seki M, Nakajima-Takagi Y, Kanamori T, Iwamoto E, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Ohwada C, Misawa S, Ikeda JI, Sanada M, Kuwabara S, Suzuki Y, Sakaida E, Nakaseko C, Iwama A.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 20 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1172/jci.insight.151482
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PCGF1-PRC1 links chromatin repression with DNA replication during hematopoietic cell lineage commitment (2022)
  • 著者名/発表者名: Takano J, Ito S, Dong Y, Sharif J, Nakajima-Takagi Y, Umeyama T, Han YW, Isono K, Kondo T, Iizuka Y, Miyai T, Koseki Y, Ikegaya M, Sakihara M, Nakayama M, Ohara O, Hasegawa Y, Hashimoto K, Arner E, Klose RJ, Iwama A, Koseki H, Ikawa T
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 13 (1) 号: 1 ページ: 7159-7159
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34856-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Daisuke、Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Aoyama Kazumasa、Saraya Atsunori、Harada Hironori、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Shimoda Kazuya、Tanaka Tomoaki、Sashida Goro、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 2 ページ: 452-463
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01402-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi W, Oshima M, Itokawa N, Koide S, Nakajima-Takagi Y, Yamashita M, Yamazaki S, Rahmutulla B, Miura F, Ito T, Kaneda A, Iwama A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 218 号: 3
  • DOI: 10.1084/jem.20192283
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DHODH inhibition synergizes with DNA-demethylating agents in the treatment of myelodysplastic syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kayamori Kensuke、Nagai Yurie、Zhong Cheng、Kuribayashi Wakako、Oshima Motohiko、Nakajima-Takagi Yaeko、Yamashita Masayuki、Mimura Naoya、Becker Hans Jiro、Izawa Kiyoko、Yamazaki Satoshi、Iwano Satoshi、Ito Ryoji、Lennox William、Sheedy Josephine、Yokote Koutaro、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 号: 2 ページ: 438-450
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001461
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujino Takeshi、Goyama Susumu、Sugiura Yuki、Inoue Daichi、Asada Shuhei、Yamasaki Satoshi、Matsumoto Akiko、Yamaguchi Kiyoshi、Isobe Yumiko、Tsuchiya Akiho、Shikata Shiori、Sato Naru、Morinaga Hironobu、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Fukushima Tsuyoshi、Takeda Reina、Yamamoto Keita、Honda Hiroaki et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1826-1826
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22053-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HHEX promotes myeloid transformation in cooperation with mutant ASXL1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Asada S, Park SJ, Yokoyama A, Becker H, Kanai A, Visconte V, Hershberger C, Hayashi Y, Yonezawa T, Tamura M, Fukushima T, Tanaka Y, Fukuyama T, Matsumoto A, Yamasaki S, Nakai K, Yamazaki S, Inaba T, Shibata T, Inoue D, Honda H, Goyama S, Maciejewski J, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 ページ: 1670-1684
  • DOI: 10.1182/blood.2019004613
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plant homeodomain finger protein 6 in the regulation of normal and malignant hematopoiesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Iwama A.
  • 雑誌名: Curr Opin Hematol. 巻: - 号: 4 ページ: 248-253
  • DOI: 10.1097/moh.0000000000000588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bmi1 counteracts hematopoietic stem cell aging by repressing target genes and enforcing the stem cell gene signature. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Itokawa N, Yabata S, Koide S, Hou LB, Oshima M, Aoyama K, Saraya A, Iwama A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 521 号: 3 ページ: 612-619
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Akt inhibition synergizes with polycomb repressive complex 2 inhibition in the treatment of multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rizk M, Rizq O, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Saraya A, Isshiki Y, Chiba T, Yamazaki S, Ma A, Jin J, Iwama A, Mimura N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 号: 12 ページ: 3695-3707
  • DOI: 10.1111/cas.14207
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KDM2B in polycomb repressive complex 1.1 functions as a tumor suppressor in the initiation of T-cell leukemogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Rizk M, Kurosawa S, Saraya A, Kondo T, Sakaida E, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 号: 17 ページ: 2537-2549
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028522
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The chromatin binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, and Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 23 ページ: 2495-2506
  • DOI: 10.1182/blood.2019000468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Aging of hematopoietic stem cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: International Symposium on “Signals for Human, Animal and Planetary Health: From Metabolites To Biological Interactions”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeting Hippo pathway in bone marrow niche promotes hematopoietic regeneration. (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: The 21st IRCMS Symposium on The Dynamics and Development of Normal and Malignant Hematopoietic Stem Cells.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TOPORS ubiquitin ligase promotes degradation of DNMT1 in the presence of DNA hypomethylating agents (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: Tsuruoka Conference “Role of epigenetic factors in cancer”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chromatin accessibility in stem cells unveils progressive transcriptional reprogramming in myelodysplastic syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: Symposia ”Revisiting epigenetics in cancer” The 82th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TOPORS ubiquitin ligase promotes DNMT1 degradation upon DNA hypomethylating agents (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on REPLICATION of NON GENOME 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chromatin accessibility in MDS stem and progenitor cells. Symposium “Recent advances in leukemia stem cell research” (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: The 84th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 招待講演
• [学会発表] 「造血幹細胞特性の加齢変化とエピジェネティックメモリー」シンポジウム「100歳を目指した健康寿命延伸医療の実現」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 日本心血管作動部質学会
  • 招待講演
• [学会発表] Chromatin accessibility in MDS stem and progenitor cells. Hematopoiesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Non-canonical PRC1 regulates homeostatic and emergency hematopoiesis by restricting myeloid differentiation program (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: The Hematologic Malignancies Conference, FASEB Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KDM6A inactivation in germinal center B cells promotes the development of plasma cell neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: 日本がん学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞のエピジェネティックプロファイリング (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 共同利用・共同研究拠点「マルチオミックスによる遺伝子発現制御の先端的医学共同研究拠点」シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic alterations in aged hematopoietic stem cells and age-associated malignancies (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞の加齢変化を規定するエピゲノム特性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第42回日本基礎老化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic alterations in aged hematopoietic stem cells and age-associated malignancies (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 第62回日本放射線影響学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic alterations in aged hematopoietic stem cells and age-associated malignancies (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/
• [備考] 幹細胞分子医学分野ホームページ
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/
• [備考] 幹細胞分子医学分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/
• [備考] 細胞療法分野ホームページ
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/clinical_oncol/index.html
• [備考] 幹細胞分子医学分野HP
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/