クロマチン複製における転写因子ネットワークの継承機構の解析

• 研究領域: 多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構
• 研究課題/領域番号: 19H05748
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 丹羽 仁史 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (80253730)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 100,490千円 (直接経費: 77,300千円、間接経費: 23,190千円); 2023年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2022年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2021年度: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2020年度: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2019年度: 25,740千円 (直接経費: 19,800千円、間接経費: 5,940千円)
• キーワード: 転写因子ネットワーク / 細胞複製 / 細胞周期 / ES細胞 / 転写因子 / DNA複製

研究開始時の研究の概要

本計画研究においては、新学術領域の連携を生かし、DNA 複製ならびに細胞分裂に伴い、転写因子はどのようにゲノムへの結合を回復し、転写因子ネットワーク活性を維持するのか、ないしはそれを遷移させ細胞を分化させるのか、鍵になる転写因子を同定し、その機能を明らかにすることを、（１）ゲノム複製と転写因子ネットワーク活性をつなぐ分子機構の解析、（２）細胞分裂と転写因子ネットワーク活性をつなぐ分子機構の解析、により目指すものである。

研究成果の概要

マウスES細胞を用いて、遺伝子発現を制御する転写因子ネットワーク活性が、細胞分裂を経て継承される機構を解析した。repli-ATAC-seq法によりS期新生鎖への転写因子結合解析を行い、DNA 複製後の転写ネットワーク活性再構築には、KLF2/4/5による遠位エンハンサー領域の活性化と、その結果としての遺伝子発現変化に伴うプロモーター領域のアクセシビリティ変化が重要な役割を果たしていることが示唆された。また、新規M期染色体結合転写因子としてDppa2を同定し、これがPCGF6-PRC1ポリコーム群複合体と拮抗して標的遺伝子の新規メチル化を制御していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞が分裂を経て同じ表現型の細胞を生み出すためには、特定の遺伝子発現パターンを規定する転写因子ネットワークの活性が継承される必要がある。本研究では、転写因子ネットワークに含まれる特定の転写因子が、この過程に重要な役割を果たすことが示唆された。このような制御機構には普遍性があることが想定されるので、基礎生物学の進展と、細胞工学的分化転換技術の理解と改良に寄与する地検になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The role of <i>Zfp352</i> in the regulation of transient expression of 2‐cell specific genes in mouse embryonic stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Mwalilino Lusubilo、Yamane Mariko、Ishiguro Kei‐ichiro、Usuki Shingo、Endoh Mitsuhiro、Niwa Hitoshi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 12 ページ: 831-844
  • DOI: 10.1111/gtc.13070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The polyol pathway is an evolutionarily conserved system for sensing glucose uptake. (2022)
  • 著者名/発表者名: *Sano, H., Nakamura, A., Yamane, M., Niwa, H., Nishimura, T., Takemoto, K., Ishiguro, K., Aoki, H., Kato, Y., and Kojima, M.
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 20 号: 6 ページ: 1-25
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3001678
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stepwise pluripotency transitions in mouse stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Endoh, Hitoshi Niwa
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 23 号: 9
  • DOI: 10.15252/embr.202255010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meiosis-specific ZFP541 repressor complex promotes developmental progression of meiotic prophase towards completion during mouse spermatogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Horisawa-Takada Yuki et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3184-3184
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23378-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MEAF6 is essential for cell proliferation and plays a role in the assembly of KAT7 complexes (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Kumi、Tani Naoki、Usuki Shingo、Torikai-Nishikawa Satomi、Okano Masaki、Niwa Hitoshi
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 396 号: 1 ページ: 112279-112279
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MEIOSIN directs the switch from mitosis to meiosis in mammalian germ cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro K* (Corresponding), Matsuura K, Tani N, Takeda N, Usuki S, Yamane M, Sugimoto M, Fujimura S, Hosokawa M, Chuma S, Ko S.H.M, Araki K, Niwa H
  • 雑誌名: Dev. Cell 巻: 52 号: 4 ページ: 429-445
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2020.01.010
  • 査読あり