全能期における遺伝子発現プログラムの調節機構の解明

• 研究領域: 全能性プログラム：デコーディングからデザインへ
• 研究課題/領域番号: 19H05752
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 青木 不学 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 客員共同研究員 (20175160)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 107,380千円 (直接経費: 82,600千円、間接経費: 24,780千円); 2023年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2022年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2021年度: 22,490千円 (直接経費: 17,300千円、間接経費: 5,190千円); 2020年度: 22,490千円 (直接経費: 17,300千円、間接経費: 5,190千円); 2019年度: 21,320千円 (直接経費: 16,400千円、間接経費: 4,920千円)
• キーワード: 遺伝子発現プログラム / 全能性 / ヒストン変異体 / zygotic gene activation / Dux / Duxbl / 受精卵 / 着床前初期胚 / 胚性遺伝子活性化 / 初期発生 / 初期胚 / クロマチン構造 / リプログラミング / 転写因子 / DNA複製 / 着床前初期発生

研究開始時の研究の概要

受精により全能性を有する1細胞期胚が生み出されるが、その際にそれまでの親世代の遺伝子発現プログラムが刷新され、新たに新世代のプログラムがスタートする。このプログラムは、発生を順調に進行させるために厳密に調節されていることが考えられるが、その実態はほとんど明らかにされていない。そこで、受精後に全能性を獲得した1細胞期胚からスタートする発生プログラムの完全理解に向けて、その基盤となる遺伝子発現プログラムの調節機構を明らかにする。

研究成果の概要

受精後の遺伝子発現プログラムは、まずminor ZGA（miG）から始まり、次いでmajor ZGA（MaG）への変遷することで進行していく。本研究では、その調節機構について以下の点を明らかにした。まず、ゲノム上には多数のDuxファミリー遺伝子が存在し、受精直後にそれらが同時に発現し、MaG遺伝子の発現を調節すること、またこの発現はmiGにおける時期特異的であり、major ZGAの時期には発現を停止することを示した。次いで、miZからMaGへの変遷は、ヒストンH3.1/3.2が2細胞中期以降にクロマチンに取り込まれてクロマチン構造が変化することが原因となっていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、クローン動物やiPS細胞の作製成功により、再プログラム化ということに対して高い関心が寄せられている。すなわち、クローン動物やiPS細胞は現状では作成効率が極めて低く、その原因として再プログラム化がうまく成されていないことが考えられており、その改善に向けた研究が数多く行われている。しかし、再プログラム化を理解するためには、その元となるプログラムを理解することが必須である。そこで、本研究が端緒となり、プログラムの全容が解明されたら、その情報に基づいてリプログラミングが達成されない原因を究明し、その改善に向かうという新たなスキームが生まれるものと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pennsylvania(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Pennsylvania
• [雑誌論文] Involvement of linker histone variant H1a in the regulation of early preimplantation development in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: FUNAYA Satoshi、WANG Yuan、SUZUKI Masataka G.、IKAWA Masahito、AOKI Fugaku
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 69 ページ: 178～182
  • DOI: 10.1262/jrd.2023-013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of the Linker Histone H1Foo in the Regulation of Oogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Funaya Satoshi、Kawabata Yuria、Sugie Kenta、Abe Ken-ichiro、Suzuki Yutaka、Suzuki Masataka G.、Aoki Fugaku
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 164 ページ: 19-29
  • DOI: 10.1530/REP-21-0233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell cycle-dependent radiosensitivity in mouse zygotes (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Yuan、Oda Shoji、Suzuki Masataka G.、Mitani Hiroshi、Aoki Fugaku
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 117 ページ: 103370～103370
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2022.103370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zygotic gene activation in mice: profile and regulation (2022)
  • 著者名/発表者名: AOKI Fugaku
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 68 ページ: 79～84
  • DOI: 10.1262/jrd.2021-129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetrical deposition and modification of histone H3 variants are essential for zygote development (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Machika、Funaya Satoshi、Sugie Kenta、Suzuki Masataka G、Aoki Fugaku
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.26508/lsa.202101102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] dmrt11E ortholog is a crucial factor for oogenesis of the domesticated silkworm, Bombyx mori. Insect Biochem (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Kasahara R, Yuzawa T, Fujii T, Aoki F, Suzuki MG.
  • 雑誌名: Insect Biochem Mol Biol 巻: 129 ページ: 103517
  • DOI: 10.1016/j.ibmb.2020.103517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Dux family genes in early preimplantation embryos (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.Sugie K, Funaya S, Kawamura M, Nakamura T, Suzuki MG, Aoki F
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 19396
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76538-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transgenic and knockout analyses of Masculinizer and doublesex illuminated the unique functions of doublesex in germ cell sexual development of the silkworm, Bombyx mori (2020)
  • 著者名/発表者名: 3.Yuzawa T, Matsuoka M, Sumitani M, Aoki F, Sezutsu H, Suzuki MG
  • 雑誌名: BMC Dev 巻: 20 ページ: 19
  • DOI: 10.1186/s12861-020-00224-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of H3K9me3 during preimplantation development† (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki Fugaku
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: 100 ページ: 13～14
  • DOI: Doi: 10.1093/biolre/ioy201
  • 査読あり
• [学会発表] Involvement of H2A variants in DNA damage response of zygotes (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Aoki F
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory
  • 国際学会
• [学会発表] H3.1/3.2 regulate the establishment of zygotic gene expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Funaya S, Aoki F
  • 学会等名: 56th Annual meeting of Society for the Study of Reproduction
  • 国際学会
• [学会発表] 胚性遺伝子発現プログラムにおけるダブルホメオボックス遺伝子の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 青木不学
  • 学会等名: 公開シンポジウム「全能性プログラム：デコーディングからデザインへ」
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of histone variants H3.1/3.2 in the progression of gene expression program in early mouse embryos (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki F, Funaya S
  • 学会等名: The International Symposium "Totipotency and Germ Cell Development"
• [学会発表] マウス発生におけるH2A変異体の関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木不学
  • 学会等名: 全能性プログラム：デコーディングからデザインへ
  • 招待講演
• [学会発表] 受精前後における遺伝子発現リプログラミングに関する研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木不学
  • 学会等名: 第114回日本繁殖生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス受精後における遺伝子発現リプログラミングへのH3.1/3.2の関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 船屋智史，青木不学
  • 学会等名: 第114回日本繁殖生物学会
• [学会発表] Cell-cycle phase dependent radiosensitivity of zygotes (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuan WANG, Fugaku AOKI
  • 学会等名: 第114回日本繁殖生物学会
• [学会発表] マウス着床前初期発生における遺伝子発現プログラムへのヒストン変異体H3.1/3.2の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 船屋智史、青木不学
  • 学会等名: 第113回 日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] 全能期における遺伝子発現プログラムの調節機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木不学
  • 学会等名: キックオフシンポジウム「全能性プログラム：デコーディングからデザインへ」
• [学会発表] 着床前初期胚におけるDux familyの発現とその機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉江拳太、青木不学
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] マウス1細胞期胚のクロマチン構造へのリンカーヒストン変異体への関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 船屋智史、青木不学
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] Cell-cycle dependent response to DNA damage in mouse zygotes (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuan Wang、青木不学
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会