転移因子と初期胚の相互作用解析を通した全能性プログラムの解明

• 研究領域: 全能性プログラム：デコーディングからデザインへ
• 研究課題/領域番号: 19H05753
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 塩見 春彦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60202107)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 104,780千円 (直接経費: 80,600千円、間接経費: 24,180千円); 2023年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2022年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2021年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2020年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2019年度: 22,620千円 (直接経費: 17,400千円、間接経費: 5,220千円)
• キーワード: PIWI / piRNA / ハムスター / トランスポゾン / 初期胚発生 / ZGA / 転移因子 / 着床前胚 / 全能性 / 多能性 / 初期胚 / エピゲノム

研究開始時の研究の概要

本研究の概要は、これまで得られた情報と開発した解析技術をもとに、転移因子（トランスポゾン）が哺乳類の全能性プログラムに寄与する可能性を検証するための研究である。

研究成果の概要

ハムスターゲノムの再解析を行い、ゲノム解析基盤を整備した。その高品質のゲノム配列を用いて、PIWI欠損ハムスターの作製に成功した。このゲノム編集ハムスターを解析し、哺乳類において初めてPIWI-piRNA経路が機能的な卵形成に不可欠であることを示した。一方、マウス初期胚において高発現するトランスポゾンMERVLを効率よく発現抑制する系を開発した。これを用いてMERVL抑制胚の発生を観察したところ、胚発生の停止や形態異常が観察された。これはマウス初期胚におけるトランスポゾンの一過的高発現は胚発生に必須であることを示した世界で最初の例である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ハムスターをモデル動物として使用するための基盤整備を行い、PIWI遺伝子の変異がメスの不妊につながることを世界ではじめて証明した。これはヒト女性の不妊の原因としてPIWI遺伝子の変異がゲノム解析の対象となるきっかけとなった。
一方、以前より哺乳類初期杯においてトランスポゾンが高発現することが知られていたがその機能は不明であった。私達は多コピー遺伝因子の発現を抑制する手法を開発し、マウス初期杯において高発現するトランスポゾンMERVLを抑制したところ、胚発生が停止した。これは着床前胚においてトランスポゾンの発現が胚発生に不可欠であることを示した世界で初めての例となった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pennsylvania(米国)
• [雑誌論文] Retrotransposon renaissance in early embryos (2024)
  • 著者名/発表者名: Guo Y, Li TD, Modzelewski AJ, Siomi H.
  • 雑誌名: Trends in Genetics 巻: 40 号: 1 ページ: 39-51
  • DOI: 10.1016/j.tig.2023.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription of MERVL retrotransposons is required for preimplantation embryo development (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakashita Akihiko、Kitano Tomohiro、Ishizu Hirotsugu、Guo Youjia、Masuda Harumi、Ariura Masaru、Murano Kensaku、Siomi Haruhiko
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 号: 3 ページ: 484-495
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01324-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mod(mdg4) variants repress telomeric retrotransposon HeT-A by blocking subtelomeric enhancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Chikara Takeuchi, Moe Yokoshi, Shu Kondo, Aoi Shibuya, Kuniaki Saito, Takashi Fukaya, Haruhiko Siomi, Yuka W Iwasaki
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 50 号: 20 ページ: 11580-11599
  • DOI: 10.1093/nar/gkac1034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDP-43 safeguards the embryo genome from L1 retrotransposition (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Ten D.、Murano Kensaku、Kitano Tomohiro、Guo Youjia、Negishi Lumi、Siomi Haruhiko
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 47
  • DOI: 10.1126/sciadv.abq3806
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Memory B Cells and Memory T Cells Induced by SARS-CoV-2 Booster Vaccination or Infection Show Different Dynamics and Responsiveness to the Omicron Variant (2022)
  • 著者名/発表者名: Mise-Omata, S., M. Ikeda, M. Takeshita, Y. Uwamino, M. Wakui, T. Arai, A. Yoshifuji, K. Murano, H. Siomi, K. Nakagawara, M. Ohyagi, M. Ando, N. Hasegawa, H. Saya, M. Murata, K. Fukunaga, H. Namkoong, X. Lu, S. Yamasaki, and A. Yoshimura.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 209 号: 11 ページ: 2104-2113
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pro108Ser mutation of SARS-CoV-2 3CLpro reduces the enzyme activity and ameliorates the clinical severity of COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Kabe Y, Uchiyama S, Iwasaki YW, Ishizu H, Uwamino Y, Takenouchi T, Uno S, Ishii M, Maruno T, Noda M, Murata M, Hasegawa N, Saya H, Kitagawa Y, Fukunaga K, Amagai M, Siomi H, Suematsu M, Kosaki K, Keio Donner Project.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 1299-1299
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05424-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The emergence of SARS-CoV-2 variants threatens to decrease the efficacy of neutralizing antibodies and vaccines (2021)
  • 著者名/発表者名: Murano K, Guo Y, Siomi H.
  • 雑誌名: Biochem Soc Trans 巻: 49(6) 号: 6 ページ: 2879-2890
  • DOI: 10.1042/bst20210859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of functional oocytes requires maternally expressed PIWI genes and piRNAs in golden hamsters (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasuwa Hidetoshi、Iwasaki Yuka W.、Au Yeung Wan Kin、Ishino Kyoko、Masuda Harumi、Sasaki Hiroyuki、Siomi Haruhiko
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 23 号: 9 ページ: 1002-1012
  • DOI: 10.1038/s41556-021-00745-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Piwi-piRNA complexes induce stepwise changes in nuclear architecture at target loci (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yuka W、Sriswasdi Sira、Kinugasa Yasuha、Adachi Jun、Horikoshi Yasunori、Shibuya Aoi、Iwasaki Wataru、Tashiro Satoshi、Tomonaga Takeshi、Siomi Haruhiko
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 40 号: 18
  • DOI: 10.15252/embj.2021108345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hamster PIWI proteins bind to piRNAs with stage-specific size variations during oocyte maturation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishino Kyoko、Hasuwa Hidetoshi、Yoshimura Jun、Iwasaki Yuka W、Nishihara Hidenori、Seki Naomi M、Hirano Takamasa、Tsuchiya Marie、Ishizaki Hinako、Masuda Harumi、Kuramoto Tae、Saito Kuniaki、Sakakibara Yasubumi、Toyoda Atsushi、Itoh Takehiko、Siomi Mikiko C、Morishita Shinichi、Siomi Haruhiko
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 49 号: 5 ページ: 2700-2720
  • DOI: 10.1093/nar/gkab059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potent mouse monoclonal antibodies that block SARS-CoV-2 infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Guo Youjia、Kawaguchi Atsushi、Takeshita Masaru、Sekiya Takeshi、Hirohama Mikako、Yamashita Akio、Siomi Haruhiko、Murano Kensaku
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100346-100346
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Piwi suppresses transcription of Brahma-dependent transposons via Maelstrom in ovarian somatic cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Onishi Ryo、Sato Kaoru、Murano Kensaku、Negishi Lumi、Siomi Haruhiko、Siomi Mikiko C.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 50
  • DOI: 10.1126/sciadv.aaz7420
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crystal structure of Drosophila Piwi. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, S., Oe, A., Nishida, KM., Yamashita, K., Kajiya, A., Hirano, S., Matsumoto, N., Dohmae, N., Ishitani, R., Saito, K., Siomi, H., Nishimasu, H., Siomi, MC., and Nureki, O.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 858-858
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14687-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear RNA export factor variant initiates piRNA-guided co-transcriptional silencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Murano, K., Iwasaki Y.W., Ishizu H., Mashiko, A., Shibuya, A., Kondo, S., Adachi, S., Suzuki, S., Saito, K., Natsume, T., Siomi, M.C., Siomi, H.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 印刷中 号: 17 ページ: 1-20
  • DOI: 10.15252/embj.2019102870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Broad Heterochromatic Domains Open in Gonocyte Development Prior to De Novo DNA Methylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Soichiro、Nishihara Hidenori、Toh Hidehiro、Eijy Nagai Luis Augusto、Hashimoto Kosuke、Park Sung-Joon、Shibuya Aoi、Suzuki Ana Maria、Tanaka Yujiro、Nakai Kenta、Carninci Piero、Sasaki Hiroyuki、Siomi Haruhiko
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 51 号: 1 ページ: 21-34
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2019.07.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential roles of Windei and nuclear monoubiquitination of Eggless/ SETDB 1 in transposon silencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Osumi Ken、Sato Kaoru、Murano Kensaku、Siomi Haruhiko、Siomi Mikiko C
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 20 号: 12
  • DOI: 10.15252/embr.201948296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Embryonic development requires transposon expression (2023)
  • 著者名/発表者名: H Siomi
  • 学会等名: Keystone meeting, “Transposable elements at the crossroads of evolution, health and disease,”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of endogenous retrovirus MERVL in early embryos (2023)
  • 著者名/発表者名: H Siomi
  • 学会等名: UBC Advanced Genomics and Genome Engineering Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Transposons play key role in ZGA (2023)
  • 著者名/発表者名: H Siomi
  • 学会等名: 2023 Taiwan-Japan Bilateral Meeting on RNA and Biofunctions,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Preimplantation embryo development requires transposable element expression (2023)
  • 著者名/発表者名: H. Siomi
  • 学会等名: Small Regulatory RNAs: from biogenesis to function @ Montpellier
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PIWIs in the hamster ovary (2022)
  • 著者名/発表者名: H. Siomi
  • 学会等名: EMBO piRNA Workshop 2022 on PIWI proteins and piRNAs
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Transposable elements in mouse early embryos (2022)
  • 著者名/発表者名: H. Siomi
  • 学会等名: Cell Research Symposia on Molecular Science-Non-coding and Regulatory RNA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Embryo development requires transposable element expression (2022)
  • 著者名/発表者名: H. Siomi
  • 学会等名: The International Symposium “Totipotency and Germ Cell Development”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TDP-43 safeguards the embryonic genome from L1 transposition (2022)
  • 著者名/発表者名: H. Siomi
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the Japan Society of Human Genetics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マウスを相補する実験動物としてのハムスターの利用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 古くて新しい実験動物：ハムスター (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: 日本RNAi研究会
• [学会発表] 新しいモデル動物としてのハムスター (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] Golden hamster: New model animal to study the piRNA pathway in mammalian oocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory meeting on Regulatory & Non-coding RNAs,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 日本におけるゲノム合成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: The BBSRC-JST UK-Japan Virtual Workshop in Synthetic Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Golden hamster as a new model to study the piRNA pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: Institute of Biochemistry and Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenetic modifications during mouse gonocyte development (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: School of Life Science and Technology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The piRNA pathway in mammals (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: NIG Meeting on chromosome
  • 招待講演
• [学会発表] Piwi-mediated epigenetic modifications in Drosophila (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: 60th Niigata Biochemistry Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] Mammalian Piw-piRNA pathways (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the Nucleic Acids Therapeutics Society of Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Mammalian Piw-piRNA pathways (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: NIBS/National Institutes of Biological Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DNA methylation during mouse gonocyte development (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: The 11th JARI annual meeting
  • 招待講演
• [学会発表] Transposable elements and genome evolution (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: Nippon IBM Amagi Center
  • 招待講演
• [学会発表] Piwi-mediated transposon silencing (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: RNA frontier meeting
  • 招待講演
• [学会発表] Small RNA-mediated gene silencing (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: Cheminas 40
  • 招待講演
• [学会発表] Transposon silencing in mammalian gonads (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: Institute of Molecular Embryology and Genetics
  • 招待講演
• [学会発表] Transposon exaptation (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩見春彦
  • 学会等名: Institute of Advanced Medical Sciences
  • 招待講演
• [備考] Siomi Lab
  • URL: http://siomilab.med.keio.ac.jp/
• [備考] Keio University WPI-Bio2Q
  • URL: https://bio2q.keio.ac.jp/