| 研究領域 | 「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H05767
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
複合領域
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| 研究機関 | 岐阜薬科大学 |
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研究代表者 |
保住 功 岐阜薬科大学, 薬学部, 特命教授 (20242430)
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| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
72,410千円 (直接経費: 55,700千円、間接経費: 16,710千円)
2023年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
2022年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
2021年度: 12,740千円 (直接経費: 9,800千円、間接経費: 2,940千円)
2020年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2019年度: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)
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| キーワード | 生命金属 / 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 特発性基底核石灰化症 / iPS細胞 / 創薬開発 / 発症機序 / 老化 / 乳児歯髄幹細胞培養上清（SHED-CM） / 環境因子 / 脳内石灰化 / 認知症 / 疾患特異的ヒトiPS細胞 / 認知症 老化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
全ての生物、細胞にとって必須の生命金属は、その種類や濃度は恒常性が維持されており、その破綻は様々な疾患を発症させる要因となる。神経細胞においても、生命金属はタンパク質・酵素の構造や機能の維持、細胞内外の恒常性の維持などに重要で、その破綻は神経細胞死や老化の原因となる。本研究では、近年の人口高齢化と共に増加している神経変性疾患においてその発症における生命金属の役割を、疾患特異的ヒトiPS細胞などを活用した細胞系ならびに実験動物などを用いることで解明する。さらにヒト神経変性疾患剖検材料を活用することで、生命金属動態に立脚した神経難病の創薬開発の基盤を作り上げる。
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| 研究成果の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS)は最たる神経難病である。ALSの病態機序としてZnを始め、Znの調節蛋白メタロチオネイン、Znトランスポーターと関連したmiRNAが細胞内凝集体形成、細胞毒性、酸化および小胞体などの各種ストレスに関与していることを詳細に明らかにした。特発性基底核石灰化症（IBGC）のうち家族性の40-50%がSLC20A2変異で、10%がPDGFB変異であることを本邦症例で明らかにした。これらの患者のiPS細胞を作製し、血管内皮内皮細胞に分化して各表現型を再現した。生命金属が各神経変性疾患の発症機構において重要な役割を果たしていることを明らかにし、新たな創薬への展望を開いた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ALSの療薬薬候補とし、HSP-70, HGF, IGF-1などの各種神経栄養因子とZnを豊富に含んだヒト乳歯歯髄幹細胞培養上清 (SHED-CM)で孤発性および家族性ALS患者由来iPS細胞から誘導した運動ニューロンでその有用性を実証した。IBGCの発症基盤はPi代謝異常で高Pi状態が、主に毛細血管周囲腔において重金属と錯体を形成し、石灰顆粒を形成し、重合してゆくことがこの疾患の本体であることを明らかにし、根本的治療への道を開いた。他にもパーキンソン病、ダウン症候群などの神経変性疾患の発症機序で、当初の予想を超えて特定の生命金属が重要な役割を果たしていることを明らかにした。
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