| 研究領域 | 「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
19H05770
|
|---|
| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 審査区分 |
複合領域
|
|---|
| 研究機関 | 徳島文理大学 |
|---|
研究代表者 |
藤代 瞳 徳島文理大学, 薬学部, 准教授 (10389182)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
63,180千円 (直接経費: 48,600千円、間接経費: 14,580千円)
2023年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
2022年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
2021年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
2020年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
2019年度: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)
|
|---|
| キーワード | 有害金属 / カドミウム / マンガン / シスプラチン / 近位尿細管 / 腎障害 / 金属輸送 / 腎臓 / 元素イメージング / ZIP8 / 輸送 / フェロトーシス / 金属 / 金属含有医薬品 / 生命金属 / 組織内分布 / 毒性 / 攪乱 / 分布 / 変異 / SNP / エンドサイトーシス / イメージング |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、in vivoとin vitroの両面から、近位尿細管における有害金属の輸送と毒性発現の機構、および、生命金属の調節機構を明らかにすることを目的とする。近位尿細管の部位ごとの方向性を持った輸送や毒性発現のメカニズムを解明するためには、培養細胞を用いた検討が適しているため、trans-wellを使用することで、血管側、および、管腔側からの取り込みや排泄を解析する。一方、in vivo元素イメージングなどを活用し、生命金属が腎臓の各部位にどのように分布し、経時的、濃度依存的にどのように変化するのか、その動態を明らかにし、腎障害マーカーの部位特異的発現パターンとの比較検討を行う。
|
| 研究実績の概要 |
シスプラチン（CDDP）に対するS3領域の高感受性の原因を明らかにするために、マウス近位尿細管S1, S2, S3領域由来不死化細胞（S1, S2, S3細胞）を使用して検討した結果、CDDP曝露によりS3細胞では活性酸素種（ROS）量が顕著に増加し、細胞内遊離Fe2+量は、S3細胞で高い値を示し、CDDP添加によってFe2+量は増加した。また、阻害剤を用いた検討により、鉄依存的な脂質酸化反応を伴う細胞死であるフェロトーシスが、S3細胞のCDDP高感受性に一部関与していることが示唆された。
Cd-MT投与よる腎障害誘発マウスモデルを使用した検討より、Cd-MT投与によって、リン酸（Pi）および糖の再吸収障害が確認できた。Piと糖の再吸収にはNpt2a、SGLT2 などのNa依存的輸送体が必要であり、Na+/K+-ATPaseによるNa排出を駆動力としているが、Cd-MT投与により、Na+/K+ ATPaseの発現量は変化しなかったことから、Na依存的な再吸収すべてがCd-MT投与により障害されるわけではないと考えられた。また、糖およびPiの再吸収障害には、それぞれの輸送体であるSGLT2およびNpt2aの発現量の低下が少なくとも一部関与する可能性が示唆された。
亜鉛(Zn)輸送体ZIP8はZn以外にマンガン（Mn）の輸送に関与する。ZIP8の変異により低Mn血症と先天性グリコシル化異常症（CDG）を起こすことが報告された。日本において発見されたZIP8変異によって低Mn血症とCDGを起こした小児と同じZIP8変異体発現細胞を作製し、金属輸送能を調べた結果、Mn輸送能が約65％に低下していた。今後、腎臓における全身のMn恒常性におけるZIP8の役割について明らかにしたい。
|
| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
