活性酸素リガンド・レセプター反応制御のケミカルバイオロジー

• 研究領域: 活性酸素のシグナル伝達機能
• 研究課題/領域番号: 20117007
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 内田 浩二 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (40203533)
• 研究分担者: 柴田 貴広 名古屋大学, 生命農学研究科, 助教 (80447838)
• 研究期間 (年度): 2008-11-13 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 111,540千円 (直接経費: 85,800千円、間接経費: 25,740千円); 2012年度: 21,320千円 (直接経費: 16,400千円、間接経費: 4,920千円); 2011年度: 21,320千円 (直接経費: 16,400千円、間接経費: 4,920千円); 2010年度: 22,100千円 (直接経費: 17,000千円、間接経費: 5,100千円); 2009年度: 22,100千円 (直接経費: 17,000千円、間接経費: 5,100千円); 2008年度: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円)
• キーワード: 脂溶性リガンド / プロテオミクス / センサー分子 / 分子プローブ / 受容体

研究概要

本研究では、脂質などに由来した親電子性アルデヒドによる新しいタンパク質付加反応を見いだすとともに、モノクローナル抗体を用いた免疫組織化学やLC/MS/MSなどの高感度検出系を用いた付加体の定量法を開発した。タンパク質付加体のdanger signalとしての機能に注目し、自然免疫受容体やスカベンジャー受容体などのパターン認識受容体に対するリガンド機能を明らかにした。親電子化合物のタンパク質付加体を抗原リガンドとして認識する自然抗体に関する研究を行い、アポトーシス細胞除去などの生体防御に関与する自然抗体の多重交差性の分子メカニズムを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] An apoptosis-associated mammary protein deficiency leads to enhanced production of IgM antibodies against multiple damage-associated molecules (2013)
  • 著者名/発表者名: Chikazawa, M., Otaki, N., Shibata, T., Yasueda, T., Matsuda, T., and Uchida, K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 7 ページ: e68468-e68468
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-specificity of IgM antibodies raised against advanced glycation end products: Involvement of electronegative potential of antigens (2013)
  • 著者名/発表者名: Chikazawa, M., Otaki, N., Shibata, T., Miyashita, H., Kawai, Y., Maruyama, S., Toyokuni, S., Kitaura, Y., Tsukasa Matsuda, and Uchida, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288 号: 19 ページ: 13204-13214
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.452177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox-derived damage-associated molecular patterns: Ligand function of lipid peroxidation adducts. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida K.
  • 雑誌名: Redox Biol. 巻: 1 ページ: 94-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early increase in alveolar macrophage prostaglandin 15d-PGJ2 precedes neutrophil recruitment into lungs of cytokine-insufflated rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fernandez-Bustamante A, Klawitter J, Wilson P, Elkins ND, Agazio A, Shibata T, Uchida K, Christians U, Repine JE.
  • 雑誌名: Inflammation. 巻: 36 号: 5 ページ: 1030-1040
  • DOI: 10.1007/s10753-013-9635-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of 4-hydroxy-2-nonenal-histidine adducts that serve as ligands for human lectin-like oxidized LDL receptor-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumano-Kuramochi, M., Shimozu, Y., Wakita, C., Ohnishi-Kameyama, M., Shibata, T., Matsunaga, S., Takano-Ishikawa, Y., Watanabe, J., Goto, M., Xie, Q., Komba, S., Uchida, K., and Machida, S.
  • 雑誌名: Biochem. J 巻: 442 号: 1 ページ: 171-180
  • DOI: 10.1042/bj20111029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid peroxidation modification of protein generates Ne-(4-oxononanoyl)lysine as a pro-inflammatory ligand (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata, T., Shimozu, Y., Wakita, C., Shibata, N., Kobayashi, M., Machida, S., Kato, R., Itabe, H., Zhu,X., Sayre, L. M., and Uchida, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 号: 22 ページ: 19943-19957
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.187047
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4-Hydroperoxy-2-nonenal is not just an intermediate, but a reactive molecule that covalently modifies proteins to generate unique intramolecular oxidation products (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimozu, Y., Hirano, K., Shibata, T., Shibata, N., and Uchida, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 号: 33 ページ: 29313-29324
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.255737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transthiocarbamoylation of proteins by thiolated isothiocyanates (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata, T., Kimura, Y., Mukai, A., Mori, H., Ito, S., Asaka, Y., Oe, S., Tanaka, H., Takahashi, T., and Uchida, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 号: 49 ページ: 42150-42161
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.308049
  • 査読あり
• [雑誌論文] D^<12>-Prostaglandin J_2 as a product and ligand of human serum albumin: Formation of an unusual covalent adduct at His146 (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, S., Aldini, G., Ito, S., Morishita, N., Shibata, T., Vistoli, G., Carini, M., and Uchida, K.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 132 号: 2 ページ: 824-832
  • DOI: 10.1021/ja908878n
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid peroxidation generates a body odor component trans-2-nonenal covalently bound to protein in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishino, K., Wakita, C., Shibata, T., Toyokuni, S., Machida, S., Matsuda, S., Matsuda, T., and Uchida, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 号: 20 ページ: 15302-15313
  • DOI: 10.1074/jbc.m109.068023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a lipid peroxidation product as the source of oxidation-specific epitopes recognized by anti-DNA autoantibodies (2010)
  • 著者名/発表者名: Otaki, N., Chikazawa, M., Nagae, R., Shimozu, Y., Shibata, T., Ito, S., Takasaki, Y., Fujii, J., and Uchida, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 号: 44 ページ: 33834-33842
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.165175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a lipid peroxidation product as the source of oxidation-specific epitopes recognized by anti-DNA autoantibodies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Otaki, N., Chikazawa, M., Nagae, R., Shimozu, Y., Shibata, T., Ito, S., Takasaki, Y., Fujii, J., Uchida, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 33834-33842
  • 査読あり
• [雑誌論文] D12-Prostaglandin J2 as a product and ligand of human serum albumin : Formation of an unusual covalent adduct at His146 (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, S., Aldini, G., Ito, S., Morishita, N., Shibata, T., Vistoli, G., Carini, M.,Uchida, K.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 132 ページ: 824-832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid peroxidation generates a body odor component trans-2-nonenal covalently bound to protein in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishino, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 15302-15313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pertussis toxin upregulates angiotensin type 1 receptors through Toll-like receptor 4-mediated Rac activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 15268-15277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Δ^12-Prostaglandin J_2 as a product and ligand of human serum albumin : Formation of an unusual covalent adduct at His 146. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, et al.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 132 ページ: 824-832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereochemical configuration of 4-hydroxy-2-nonenal-cysteine adducts and their stereoselective formation in a redox-regulated protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakita, C., Maeshima, T., Yamazaki, A., Shibata, T., Ito, S., Akagawa, M., Ojika, M., Yodoi, J., and Uchida, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 284 号: 42 ページ: 28810-28822
  • DOI: 10.1074/jbc.m109.019927
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereochemical configuration of 4-hydroxy-2-nonenal-cysteine adducts and their stereoselective formation in a redox-regulated protein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakita, C., Maeshima, T., Yamazaki, A., Shibata, T., Ito, S., Akagawa, M., Ojika, M., Yodoi, J., Uchida, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 28810-28822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereochemical configuration of 4-hydroxy-2-nonenal-cysteine adducts and their stereoselective formation in a redox-regulated protein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakita, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 28810-28822
  • 査読あり
• [雑誌論文] A food-derived synergist of NGF signaling : Identification of protein tyrosine phosphatase 1B as a key regulator of NGF receptor-initiated signal transduction (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata, et.al.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 170 ページ: 1248-1260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular characterization of TRPA 1 channel activation by cyste ine-reactive inflammatory mediators. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, et.al.
  • 雑誌名: Channels 2 ページ: 287-298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage as a target of quercetin glucuronides in human athe rosclerotic arteries : Implication in the anti-atherosclerotic mechanism of dietary flavonoids (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawai, et.al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 9424-9434
  • 査読あり
• [学会発表] 食の生体防御機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 第4回岐阜薬科大学機能性健康食品研究講演会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2013-11-30
• [学会発表] Redox-derived damage-associated molecular patterns : Ligand function of lipid peroxidation adducts (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K.
  • 学会等名: SFRR-Europe 2013 Congress
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 2013-09-24
• [学会発表] 抗炎症プロスタグランジンの炎症促進作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] 自然抗体による生体防御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 第24回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2013-07-12
• [学会発表] 生体における危機管理システムと食による制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 第67回日本栄養食糧学会スポンサードセミナー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2013-05-26
• [学会発表] レドックス制御を基盤にした食品の機能性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] 自然免疫・自然炎症に関与する機能性成分 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 九州大学食品機能デザイン研究センタ-シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-02-09
• [学会発表] Redox-derived damage-associated molecular patterns: (2013)
  • 著者名/発表者名: Koji Uchida
  • 学会等名: SFRR-Europe 2013 Congress
  • 発表場所: 国立ヘレニック基金研究所 ギリシャ
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症消散作用を示す機能性食品 (2012)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 日本食品科学工学会 産官学交流シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-12-18
• [学会発表] Electrophilic ligands as a trigger of pro-inflammatory response (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida K.
  • 学会等名: International Symposium 2012 on Signaling Functions of Reactive Oxygen Species
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2012-12-17
• [学会発表] Oxidation-derived DAMPs targeted by autoantibodies (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida K.
  • 学会等名: 第33回内藤コンファレンス
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] レドックス修飾タンパク質のリガンド機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] レドックス修飾タンパク質の構造と機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 日本農芸化学会2012年度大会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] Identification of Lipid Oxidation Adducts and Functional Analysis as Receptor Ligands (2011)
  • 著者名/発表者名: Koji Uchida
  • 学会等名: The Society for Free Radical Biology and Medicine's 18th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Potential ligand function of oxidized lipid adducts (2011)
  • 著者名/発表者名: Koji Uchida
  • 学会等名: Bioactive Lipids Conference
  • 発表場所: Seattle, U.S.A.(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] 植物イソチオシアネートの多彩な機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 平成23年度日本農芸化学会西日本支部・中四国支部合同大会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] レドックス修飾タンパク質のリガンド機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 九州大学生体防御医学研究所共同利用研究集会
  • 発表場所: 博多
  • 年月日: 2011-07-22
• [学会発表] 親電子修飾のケミカルバイオロジー (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: NO 学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] 親電子修飾のケミカルバイオロジー (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 日本NO学会
  • 発表場所: 昭和薬科大学(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] 酸化脂質リガンドによる受容体シグナリングの活性化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 日本農芸化学会2011年度大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] Identification of lipid oxidation adducts and functional analysis as receptor ligand (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K.
  • 学会等名: The Society for Free Radical Biology and Medicine 18th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Potential ligand function of oxidized lipid adducts (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K.
  • 学会等名: 12 International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] スカベンジャー受容体を活性化する内因性物質 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 産総研セミナー
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2010-12-20
• [学会発表] レドックス制御のケミカルバイオロジー (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 内因性スカベンジャー受容体活性化因子 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 徳島大学大学院特別講義
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] 酸化特異的エピトープと自己抗体 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 酸化ストレスシンポジウム
  • 発表場所: 岩手
  • 年月日: 2010-08-20
• [学会発表] 過酸化脂質修飾タンパク質のリガンド作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 日本ヒトプロテオーム機構第8回大会・第6回日本臨床プロテオーム研究会連合大会
  • 発表場所: 浦安
  • 年月日: 2010-07-27
• [学会発表] レドックス感受性小分子のケミカルバイオロジー (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 東北大学グローバルCOE Network Medicine 創生拠点大学院セミナー
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Protein-bound HNE as a ligand of LOX-1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K.
  • 学会等名: 17th meeting for Society of Free Radical Biology and Medicine
  • 発表場所: Orland, USA
• [学会発表] Covalent modification of proteins by lipid peroxidation-derived volatile aldehydes (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K.
  • 学会等名: 5th International HNE club meeting
  • 発表場所: Turin, Italy
• [学会発表] Covalent modification of proteins by lipid peroxidation-derived volatile aldehydes (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K.
  • 学会等名: 5th International HNE club meeting
  • 発表場所: Tulin, Italy
• [学会発表] J_2 型PG のリガンド機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー"活性酸素のシグナル伝達"
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] 環境変異原2-アルケナールによるタンパク質修飾とバイオマーカーとしての応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第38回大会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-26
• [学会発表] Protein carbonyls as a biomarker of oxidative stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K.
  • 学会等名: 13th International Meeting on Recent Developments in Pharmaceutical Analysis (RDPA 2009)
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2009-09-09
• [学会発表] 活性酸素シグナル分子を介したユニークなタンパク質修飾機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 第82回日本生化学会シンポジウム"活性酸素シグナル伝達の分子制御"
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 親電子性物質によるタンパク質SH 修飾とシグナル伝達 (2009)
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 日本酸化ストレス学会シンポジウム"活性酸素と親電子シグナル:活性酸素の光と陰の本態解明に向けて"
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] Oxidized fatty acid metabolites that regulate COX-2 gene expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K.
  • 学会等名: 4th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] A lipid-derived synergist of COX-2 gene expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K.
  • 学会等名: Special Seminar, University of Colorado Denver
  • 発表場所: Denver, USA
• [学会発表] 自然抗体による生体防御
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 第24回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: ｢くまもと森都心プラザ｣プラザホール
  • 招待講演
• [学会発表] 抗炎症プロスタグランジンの炎症
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 食の生体防御機能
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: 第４回 岐阜薬科大学機能性健康食品研究講演会
  • 発表場所: ホテルグランウェール岐山
  • 招待講演
• [学会発表] 健康・疾病に関連したタンパク質修飾の化学と生物
  • 著者名/発表者名: 内田浩二
  • 学会等名: ケミカルバイオロジー研究会
  • 発表場所: （独）理化学研究所
  • 招待講演
• [図書] 「医学のあゆみ」活性酸素 基礎から病態解明・制御まで (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、末松誠、内田浩二、福富俊明、山本雅之、宮野佳、住本英樹、河原崎陽介、平山順、仁科博史、伊東健、叶鵬、西屋禎、上原孝、澤智裕、藤井重元、有本博一、熊谷嘉人、小川臨、三木裕明 他
  • 総ページ数: 268
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [産業財産権] HODE に対する特異的抗体、酸化ストレスに起因する疾患の診断方法、キット、ハイブリドーマおよび免疫学的検出方法 (2011)
  • 発明者名: 七里 元督、萩原 義久、吉田 康一、内田浩二、柴田貴広
  • 権利者名: 独立行政法人産業技術総合研究所、国立大学法人名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 公開番号: 2013-116862
  • 出願年月日: 2011-12-02