| 研究領域 | 重水素学：重水素が示す特性の理解と活用 |
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| 研究課題/領域番号 |
20H05741
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| 研究種目 |
学術変革領域研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅱ)
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| 研究機関 | 同志社女子大学 |
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研究代表者 |
前川 京子 同志社女子大学, 薬学部, 教授 (70270626)
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| 研究分担者 |
安達 基泰 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学研究所, 上席研究員 (60293958)
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| 研究期間 (年度) |
2020-10-02 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
32,110千円 (直接経費: 24,700千円、間接経費: 7,410千円)
2022年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円)
2021年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
2020年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
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| キーワード | 速度論的同位体効果 / 薬物代謝酵素 / 重水素医薬品 / チトクロームP450 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
重水素化医薬品は、重水素に由来する速度論的同位体効果（KIE）により薬物代謝酵素P450 (P450)の反応を制御し、用法・用量の改善や副作用の軽減に寄与する。しかし、各P450分子種の反応機構と基質認識部位の構造に基づき、KIEを論理的に予測できる方法論は存在しない。本研究では、CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4を対象に、選択的重水素化医薬品を用いて、in vitro KIE、及びin vivo KIEを定量的に評価する。構造解析等に基づくP450と医薬品との結合様式から、KIEの機序を解明する。効率的な重水素化医薬品の開発に向けたKIEの予測法・評価法を構築することを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
デューテトラベナジンをはじめとする重医薬品は、重水素に由来する速度論的同位体効果（KIE）により薬物代謝酵素P450の反応を制御し、用法・用量の改善や副作用の軽減に寄与する。しかし、各P450分子種の反応機構と基質認識部位の構造に基づき、KIEを論理的に予測できる方法論は存在しない。本研究では、領域内の研究者が合成した選択的重水素化医薬品を用いて、in vitro及びin vivoでP450 KIEを定量的に評価し、重水素化がもたらすP450と医薬品との相互作用様式の変化を解析した。モデル医薬品を用いた実践的検討よりKIEの評価及び予測にあたり考慮すべき事項を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまでのP450が関与するKIEの研究はトライアル＆エラーの報告が多く、反応経路や反応機構、各P450分子種の基質認識部位の構造上の特徴に基づいたKIEの予測法は確立できていなかった。本研究では、数種の重水素医薬品のP450 KIEの特徴を酵素反応速度論的、生物物理学的に系統的に解析し、重水素医薬品を効率的に開発するための検討事項や開発の成否に関して考慮すべき事項を明らかにした。得られた知見は、重水素医薬品の開発、及び評価の指針として有用である。新元素としての重水素の本質を解き明かす本研究班において、効率的な重水素医薬品の開発に向けての基盤を作ることに貢献した。
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